GIST-胃肠间质瘤

目录定义病理一线治疗辅助治疗总结GIST:Definition胃肠道最常见的间质性肿瘤50–65岁超过50%复发或转移5年存活率30-40%90%ofGISTKITorPDGFRA突变90%stainpositiveforKITCourtesyW.Hofmann,Memmingen,Germany1.MiettinenMetal.VirchowsArch.2001;438:1-12.GIST发病率临床明显的GIST发病率为10-20/百万人口年报道的年发病率/百万人-冰岛11-荷兰12.7-台湾13.7-瑞典14.5-香港16.8-19.6在美国每年至少要确诊5000-6000新病例50-65岁人群中发病率最高男女发病率相似4Miettinenetal.VirchowsArch.2001;438:1-12.Corless&Heinrich.AnnRevPatholMechDis.2008;3:557-586.Fletcheretal.HumPathol.2002;33:459-465.GIST的起源：Cajal细胞7肠道起搏细胞表达KIT，CD34，PKC-θ肿瘤的发生需要C-KIT基因不同的GIST基因型可能来自于不同的Cajal细胞亚型CD117(KIT)1.TakayamaIetal.ArchHistolCytol.2002;65(1):1-26.2.DuensingAetal.CancerInvest.2004;22:106-116.3.TaylorMLetal.HematolOncolClinNorthAm.2000;14:517-535.GIST基因突变(1)——C-KIT功能获得性突变发现279:577-580,1998GIST与c-KIT基因功能获得性突变间的关系（Hirotaetal.1998）5例GIST中，c-KIT外显子11突变导致持续的、配体非依赖性的KIT酪氨酸激酶活化Hirotaetal.Science.1998;279(5350):577-80.GISTc-KIT基因突变导致下游信号途径活化CorlessCLetal.NatureReviews2011GISTc-KIT突变导致下游信号途径包括MAPK途径（包括RAF,MEK和MAPK)，PI3K–AKT途径以及STAT3活化c-c-KIT与PDGFRα突变谱101.Annu.Rev.Med.2012.63:247–58c-基因突变表现与疾病预后外显子9突变患者的预后最差外显子11的557或558号密码子缺失患者的预后比外显子11其他突变的患者差PDGFRA突变患者,恶性度低,的预后较好11DemateoRPetal.Cancer.2008;112(3):608-615LasotaJ,MiettinenM.Histopathology2008;1365-2559不同原发部位的突变亚型基因型胃（n=738）小肠（n=261）KIT突变外显子9外显子11外显子13外显子1765.2%1.8%61.4%1.2%0.8%79.7%23%54%2.3%0.4%PDGFRα突变外显子12外显子14外显子1822.9%3.1%0.5%19.3%1.2%0%0.4%0.8%野生型11.9%19.1%Wardelmannetal.Pathologe201031(3):195-198肉瘤（非GIST）DOG1阳性*亚组DOG1阳性Allred评分阳性（8-4）阴性（4）SS=滑膜肉瘤；LMS=平滑肌肉瘤；WDLS=高分化脂肪肉瘤；MLS=黏液样脂肪肉瘤；ASA=血管肉瘤；PLS=多形性脂肪肉瘤；MPNST=恶性外周神经鞘膜瘤；MFH=高级别多形性肉瘤“NoDOG1,noGIST!”免疫组化表现GIST特征性表达CD117（95%）•CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和（或）细胞浆GIST特征性表达DOG-1（98%）大多数表达CD34（70%）局灶性表达SMA（40%）和S-100蛋白（5%）通常不表达desmin（2%）ChineseClinicalOncology，Sep．2011，Vol．16，No．9胃肠道间叶来源的肿瘤CD117免疫组化检测GIST是DOG1检测GIST是否否c-kit基因检测有突变无突变GISTPDGFRA基因检测有突变无突变可能为GIST野生型GIST或其它GIST病理诊断思路中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)16Prof.HeikkiJoensuuPatientZeroPatientZeroNEnglJMed,Vol.344,No.14April5,200150岁女性GIST患者经多次手术和化疗后出现肿瘤复发和转移。然后给予伊马替尼治疗伊马替尼治疗前肝脏多发转移灶治疗4周后肿瘤出现囊性变治疗8个月后转移灶缩小，部分转移灶消失B2222研究设计Ⅱ期、前瞻性、开放性、多中心、随机研究主要终点:OS次要终点:ORR,TTP和安全性19不可手术或转移性GIST(N=147)•组织学确认的成人患者,•表达CD117抗原的不可手术切除或转移性•可测量（SWOG原则）•ECOG评分小于或等于2（后来修正为小于或等于3）•预期生存期至少6个月•足够的造血，肾脏，和肝功能伊马替尼(400mg/d)伊马替尼(600mg/d)随机分组(1:1)ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6384%CharlesDBlanke.Journalofclinicaloncology2008;26(4):620-584%患者临床获益3倍延长中位生存时间至57个月治疗中位起效时间12周B2222试验结果B2222：SD与PR的总生存获益相似SD:疾病稳定；PR:部分反应生存率，%月c-KIT突变与格列卫的最佳临床疗效0%20%40%60%80%100%Exon11Exon9nomutationPD/NDSDCR+PR93%74%格列卫对外显子9突变GIST的临床获益率（CR+PR+SD）高达74%References:CharlesD.Blanke,etal.Long-TermResultsFromaRandomizedPhaseIITrialofStandard-VersusHigher-DoseImatinibMesylateforPatientsWithUnresectableorMetastaticGastrointestinalStromalTumorsExpressingKIT.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2008Feb:26:620-625.格列卫治疗的安全性ASCO2005最常见的3/4不良事件*3/4级AE400mtN=73n(%)600mtN=74n(%)所有患者N=147n(%)水潴留6.812.29.5腹痛12.35.48.8任何出血5.510.88.2肝脏毒性5.58.16.8腹泻2.76.84.8恶心5.54.14.8手术5.54.14.8呕吐2.75.44.1肌肉骨骼痛5.51.43.4*基于STIB2222核心研究的最终分析（中位随访时间为41个月）B2222：总结格列卫是转移性/不可切除GIST治疗的标准一线药物400mg格列卫治疗，84％患者临床获益（CR+PR+SD）格列卫治疗的中位生存时间长达57个月，SD患者的总生存时间与PR患者相似不同基因突变类型的临床获益率：外显子11高达93%，外显子9也可达到74%治疗反应持续时间超过2年（中位29个月）在长达63个月的随访中，格列卫治疗耐受性良好400mg伊马替尼治疗失败后的处理确认治疗失败Choi标准VSRECIST标准判断原因•治疗中断•药物浓度•二次突变确定处理方案51岁男性，结肠原发GIST伴腹膜转移：（A）治疗前CT扫描，相对低密度的腹膜肿块（42Hu）（箭头所示）；（B）相应的FDG-PET，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所示）。（C）治疗2个月，肿块增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶没有明显葡萄糖摄入（箭头所示），与临床症状好转一致。疾病真的进展了吗?改良的加强CT评估标准：Choi标准疗效定义完全缓解(CR)所有可测量病灶和不可测量病灶消失；无新病灶。部分缓解(PR)CT提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%,或肿瘤密度下降(HU)15%：无新病灶；非可测病灶无明显进展。疾病稳定(SD)不符合CR,PR或PD；肿瘤相关症状无加重。疾病进展(PD)CT提示可测量病灶最长径之和增加10%，并且HU改变不符合PR标准：出现新病灶；瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。Choi标准的优势综合考虑肿瘤大小和密度的变化，对评估伊马替尼的疗效更敏感与PET-CT的结果相一致与GIST长期生存获益的相关性强尽早判断伊马替尼治疗中的进展ChoietalJCO2007;25:1753-1759BenjaminetalJCO2007;25:1760-1764EORTC62005和USS0033试验：转移性/不可切除GIST格列卫400mg/d与800mg/d有效性的比较OS:总体生存；PFS:无疾病进展生存1.BenjaminRSetalProcAmSocClin.Oncol.2003;22:814.Abstract3271.2.RankinCetalProcAmSocClinOncol.2004;23:815.Abstract9005.3.VerweijJetalProcAmSocClinOncol.2003;22:814.Abstract3272.伊马替尼400mg/天伊马替尼800mg/天转移性或不可切除的GIST(n=1692)400mg增加到800mg的临床获益外显子9的治疗策略既往临床研究和临床指南，均推荐外显子9应初始使用800mg伊马替尼。然而无法等待基因检测结果才开始进行治疗。因此患者可能出现以下选择：1.起始400mg治疗，待基因检测证实exon9后，马上加量至600/800mg。2.起始400mg治疗，待基因检测证实exon9后，仍待患者进展以后，才加量至600/800mg。3.起始400mg治疗，待基因检测证实exon9后，密切观察，待肿瘤有进展趋势时，马上加量。NCCN共识对400mg进展后的治疗建议增加伊马替尼剂量或开始舒尼替尼治疗辅助治疗------延长GIST患者生存时间NCCN及ESMO对于辅助治疗的人群推荐NCCN推荐，AFIP标准中,中危和高危的患者必须接受伊马替尼的辅助治疗ESMO推荐，对于有明确肿瘤复发风险的患者接受伊马替尼辅助治疗哪些患者不需要辅助治疗？NIH的优势是加入了肿瘤破裂对预后的影响，因此更加完整，更加全面回顾性分析显示高、中危人群在辅助治疗中获益明显SSGXVIII/AIO研究设计伊马替尼治疗12个月一项开放性，多中心III期研究伊马替尼治疗36个月随访随访随机分配1:1分层：1）R0切除，无肿瘤破裂2）肿瘤破裂或R1切除Joensuuetal.JAMA,March28,2012,307(12):1265-1272.研究终点主要：无复发生存（RFS）•从随机化至GIST复发或者死亡的时间；不考虑第二原发肿瘤次要：•安全性•总生存（OS）•GIST相关性生存Joensuuetal.JAMA,March28,2012,307(12):1265-1272.*397个肿瘤中可获得366个肿瘤（92%）。基线特征特征12个月治疗组36个月治疗组中位年龄（范围）-岁62(23-84)60(22-81)男性-(%)5249ECOG体能状态评分0-(%)8586胃原发肿瘤-(%)4953中位肿瘤大小（范围）-cm9(2-35)10(2-40)中位核分裂相-/50HPFs108肿瘤破裂-(%)1822GIST基因突变部位-(%)*-KIT外显子967-KIT外显子116564-KIT外显子1321-PDGFRα(D842V)97-野生型107Joensuue