对分子靶向治疗疗效评估的思考

对分子靶向治疗疗效评估的思考对分子靶向治疗疗效评估的思考##zz摘要摘要zz实体瘤疗效评价指标实体瘤疗效评价指标zz分子靶向治疗疗效评价的思考分子靶向治疗疗效评价的思考摘要摘要zz建立统一的肿瘤疗效评价指标和标准，有助于比较评价不建立统一的肿瘤疗效评价指标和标准，有助于比较评价不同方案的治疗结果，优选疗效及获益机会的治疗方法．同方案的治疗结果，优选疗效及获益机会的治疗方法．zz分子靶向治疗的作用机制及临床疗效获益表现具有不同于分子靶向治疗的作用机制及临床疗效获益表现具有不同于细胞毒类药物化疗的某些特点，机械照搬细胞毒类药物化细胞毒类药物化疗的某些特点，机械照搬细胞毒类药物化疗的疗效评价标准，用于比对分析可能初小结论性偏差，疗的疗效评价标准，用于比对分析可能初小结论性偏差，而自定评价标准又可能获得变相的虚假分析结论．而自定评价标准又可能获得变相的虚假分析结论．zz分子靶向治疗疗效评价的终点指标仍选择以生存期评价为分子靶向治疗疗效评价的终点指标仍选择以生存期评价为主的客观指标．主的客观指标．zz完善分子靶向治疗疗效评价指标的研究重点应该放在选择完善分子靶向治疗疗效评价指标的研究重点应该放在选择和完善更好的中间指标，尤其是完善包括生活质量，不良和完善更好的中间指标，尤其是完善包括生活质量，不良反应等指标的综合性量化分析．反应等指标的综合性量化分析．zz评估抗癌治疗效果的主要目的在于评价患评估抗癌治疗效果的主要目的在于评价患者接受抗癌是否获益，临床医师决策患者者接受抗癌是否获益，临床医师决策患者是否继续治疗或决定临床研究是否值得继是否继续治疗或决定临床研究是否值得继续进行．续进行．zz评价细胞毒类化疗药临床疗效，主要是依评价细胞毒类化疗药临床疗效，主要是依据目前公认的ＲＥＣＩＳＴ或ＷＨＯ实体据目前公认的ＲＥＣＩＳＴ或ＷＨＯ实体瘤治疗疗效评价指标或标准．瘤治疗疗效评价指标或标准．zz对用于化疗药疗效评价的指标用于分子靶对用于化疗药疗效评价的指标用于分子靶向治疗疗效评价，仍有争议．向治疗疗效评价，仍有争议．实体瘤疗效评价指标实体瘤疗效评价指标终点指标终点指标（（endpointcriteriaendpointcriteria））::用于评价临床试验治疗的用于评价临床试验治疗的结果指标结果指标（（outcomeoutcomemeasurementmeasurement））..是临床试验研究终点时所应用的测量指是临床试验研究终点时所应用的测量指标或标准．标或标准．（由于肿瘤治疗获得两种极端结果需要观察相当长时间，（由于肿瘤治疗获得两种极端结果需要观察相当长时间，因此需要选择除痊愈与死亡两种极端之外的中间指标判断因此需要选择除痊愈与死亡两种极端之外的中间指标判断疗效．）疗效．）中间指标中间指标：包括客观有效率、疾病进展时间、生活质量、：包括客观有效率、疾病进展时间、生活质量、不良反应等。不良反应等。（中间指标是由研究者评估，因此观察者在分析中的主观性（中间指标是由研究者评估，因此观察者在分析中的主观性作用，也可能使结果发生偏倚。）作用，也可能使结果发生偏倚。）肿瘤疗效评价的肿瘤疗效评价的理想重点指标理想重点指标————肿瘤完全缓解及长期无疾病生存肿瘤完全缓解及长期无疾病生存中间指标中间指标————除完全缓解率和无疾病生存期外的其他指标除完全缓解率和无疾病生存期外的其他指标问题问题zz目前分子靶向治疗获得理想的结果机会有目前分子靶向治疗获得理想的结果机会有限，而获得长期无疾病生存率学要很长的限，而获得长期无疾病生存率学要很长的随访时间，不宜于及时临床疗效及临床试随访时间，不宜于及时临床疗效及临床试验研究结果。验研究结果。zz如何选择合适的中间指标，如何避免中间如何选择合适的中间指标，如何避免中间指标评价的主观因素干预引起的偏倚？指标评价的主观因素干预引起的偏倚？zz主要终点指标主要终点指标（（primaryendpointprimaryendpoint））::是那些昀重要和主要是那些昀重要和主要的，对病人影响昀大，病人昀关心、昀希望避免的临床事的，对病人影响昀大，病人昀关心、昀希望避免的临床事件，如死亡、肿瘤复发、重要器官损害等。（随着医学模件，如死亡、肿瘤复发、重要器官损害等。（随着医学模式的转变，综合评价主观感受、功能状态、生存质量的指式的转变，综合评价主观感受、功能状态、生存质量的指标也越来越多地应用）标也越来越多地应用）zz次要终点次要终点（（secondaryendpointsecondaryendpoint））::即次要结果指标，指那即次要结果指标，指那些较重要，可用来支持重要结果指标的数据，能反映干预些较重要，可用来支持重要结果指标的数据，能反映干预所引起主要结果指标的变化，并在一定条件下可替代主要所引起主要结果指标的变化，并在一定条件下可替代主要结果指标，包括生物学指标、体征等。结果指标，包括生物学指标、体征等。现状现状zz采用生存率等远期疗效为结果的临床试采用生存率等远期疗效为结果的临床试验，不仅费用高，而且试验周期长。验，不仅费用高，而且试验周期长。zz随着医疗技术的进步，有效药物的广泛使随着医疗技术的进步，有效药物的广泛使用，受试者的预后大大改善，尤其是阳性用，受试者的预后大大改善，尤其是阳性药物和干预措施间的对照，促使随机对照药物和干预措施间的对照，促使随机对照临床试验的终点指标应随着发生变化。临床试验的终点指标应随着发生变化。中间指标中间指标，即次要指标，即次要指标““替代替代””的主要指标的主要指标————替代指标替代指标（（surrogatemeasurementsurrogatemeasurement））或综合数个主要指标和或综合数个主要指标和//或次要指标或次要指标————联联合终点（复合终点）合终点（复合终点）20002000年年RECISTRECIST颁布的实体瘤疗效评价颁布的实体瘤疗效评价标准标准zz实体瘤化疗药物治疗的临床及临床试验疗效评实体瘤化疗药物治疗的临床及临床试验疗效评价，主要是依据价，主要是依据RECISTRECIST或或WHOWHO疗效评价指标或疗效评价指标或标准。标准。zz20002000年年RECISTRECIST颁布的实体瘤疗效评价标准，虽然颁布的实体瘤疗效评价标准，虽然对肿瘤大小测量的方法完全不同，但仍保留了对肿瘤大小测量的方法完全不同，但仍保留了19791979年年WHOWHO标准对肿瘤疗效的描述，完全缓解标准对肿瘤疗效的描述，完全缓解（（CRCR）、部分缓解（）、部分缓解（PRPR）、疾病稳定（）、疾病稳定（SDSD）、疾）、疾病进展（病进展（PDPD）。）。zz以以客观缓解率客观缓解率（（ObjectiveObjectiveresponse,ORresponse,OR））为主的疗效评价指标是肿瘤临床或研究决为主的疗效评价指标是肿瘤临床或研究决策的策的替代终点指标替代终点指标。。zz白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞瘤（肿瘤的客观白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞瘤（肿瘤的客观缓解率与患者的生存期呈明显正相关）缓解率与患者的生存期呈明显正相关）----------非常非常适用适用zz绝大多数恶性实体肿瘤（尤其接受分子靶向只俩绝大多数恶性实体肿瘤（尤其接受分子靶向只俩的客观缓解率不一定与生存期明显）的客观缓解率不一定与生存期明显）----------需要终需要终点指标评价疗效点指标评价疗效终点评价指标终点评价指标::包括包括总生存期总生存期(overallsurvival(overallsurvival，，OS)OS)，，无疾病生存期（无疾病生存期（diseasefreediseasefreesurvival,DFSsurvival,DFS），），无复发生存期（无复发生存期（relapserelapse--freefreesurvival,RFSsurvival,RFS），），疾病进展时间（疾病进展时间（TimetoTimetoprogression,TTPprogression,TTP），），生活质量（生活质量（QualityoflifeQualityoflife）指数，）指数，毒性反应（毒性反应（toxicitygradingtoxicitygrading））等指标等指标。。zz其中总生存期、无疾病生存期等指标是主其中总生存期、无疾病生存期等指标是主要终点指标，又称要终点指标，又称硬终点指标硬终点指标；；zz疾病进展时间、生活质量疾病进展时间、生活质量和毒性反应等为和毒性反应等为次要终点指标，又称次要终点指标，又称软终点指标软终点指标。。分子靶向治疗疗效评价的思考分子靶向治疗疗效评价的思考zz分子靶向治疗药物用于临床时间不长，除分子靶向治疗药物用于临床时间不长，除个别药物已开始试验用于辅助治疗，大多个别药物已开始试验用于辅助治疗，大多还限于晚期癌患者的治疗。还限于晚期癌患者的治疗。zz对于晚期癌症患者来说，治疗的主要期望对于晚期癌症患者来说，治疗的主要期望目标：目标：11）延长生存，或延缓疾病进展。）延长生存，或延缓疾病进展。22）改善生活质量，环节疾病所致的系列症）改善生活质量，环节疾病所致的系列症状，在有限的生存期间避免或减少疾病所状，在有限的生存期间避免或减少疾病所致的痛苦和折磨。致的痛苦和折磨。晚期癌症患者分子靶向治疗的实用标准晚期癌症患者分子靶向治疗的实用标准zz晚期癌症患者接受分子靶向药物治疗时的晚期癌症患者接受分子靶向药物治疗时的评价治疗的评价治疗的重点重点：不是肿瘤是否缩小，而：不是肿瘤是否缩小，而是是----------是否在延长生存时间和生活质量是否在延长生存时间和生活质量zz因此因此延长生存、延缓疾病进展时间、改善延长生存、延缓疾病进展时间、改善或保持生活质量或保持生活质量--------------评价晚期癌症患者接评价晚期癌症患者接受分子靶向治疗疗效的实用标准。受分子靶向治疗疗效的实用标准。目前应用于临床的大多数分子靶向药物治目前应用于临床的大多数分子靶向药物治疗后的临床疗效及评价特点：疗后的临床疗效及评价特点：zz11）客观有效率相对较低，尤其是完全缓解率较低）客观有效率相对较低，尤其是完全缓解率较低zz22）疾病稳定率相对较高）疾病稳定率相对较高zz33）客观疗效及不良反应个体差异明显）客观疗效及不良反应个体差异明显zz44）显效较缓慢，评价客观有效率一般需要在用药）显效较缓慢，评价客观有效率一般需要在用药1~31~3个个月后月后zz55）常规测量肿瘤大小的检测方法不能满足客观疗效评）常规测量肿瘤大小的检测方法不能满足客观疗效评估，估，PETPET--CTCT的功能和结构显像都优于单纯的的功能和结构显像都优于单纯的CTCT或或MRIMRI扫描扫描评价评价zz66）毒性反应的发生频率及严重程度都明显低于细胞毒类）毒性反应的发生频率及严重程度都明显低于细胞毒类药物化疗，几乎无骨髓功能抑制等严重毒性反应药物化疗，几乎无骨髓功能抑制等严重毒性反应zz77）可能在未获得肿瘤客观环节及无明显毒性反应的情况）可能在未获得肿瘤客观环节及无明显毒性反应的情况下延长总生存期，或延缓疾病进展时间。下延长总生存期，或延缓疾病进展时间。提示提示分子靶向治疗临床疗效的这些特点提示：分子靶向治疗临床疗效的这些特点提示：仅用以肿瘤体积缩小与否为主的客观有效仅用以肿瘤体积缩小与否为主的客观有效率作为评价疗效的指标，无法真实反映分率作为评价疗效的指标，无法真实反映分子靶向治疗是否获益。子靶向治疗是否获益。zz终点指标选择生存期终点指标选择生存期——昀可靠指标昀重要昀可靠指标昀重要zz生存与否及生存时间生存与否及生存时间——作为评价晚期癌症作为评价晚期癌症患者接受分子靶向治疗疗效的首选指标患者接受分子靶向治疗疗效的首选指标zz有限生存期间的生活质量有限生存期间的生活质量——其次其次zz分子靶向治疗的不良反应虽然较轻，但由分子靶向治疗的不良反应虽然较轻，但由于用于临床的时间不长，对长期用药的认于用于临床的时间不长，对长期用药的认识还不充分，对大出血等某些罕见的严重识还不充分，对大出血