35---β-内酰胺类抗生素

药理学卫生部“十二五”规划教材曾嵘湖南中医药大学药理学卫生部“十二五”规划教材1.掌握青霉素G的抗菌谱和抗菌机制，理化特性和药动学特点及临床应用和不良反应。2.熟悉半合成青霉素的分类、代表药，掌握各类药的特点。3.熟悉头孢菌素类的分类及代表药，掌握各代头孢菌素类的作用特点。4.熟悉非典型β内酰胺类药物的作用特点，掌握β内酰胺酶抑制剂及常用的联合制剂组成。药理学卫生部“十二五”规划教材1.青霉素G和头孢类的抗菌作用机制。2.青霉素G的化学性质；青霉素G的特点。3.青霉素G的抗菌谱、临床应用。4.青霉素G的不良反应：过敏反应、赫氏反应等。5.过敏性休克的防治。6.半合成青霉素的分类、代表药名称、药理作用特点。7.头孢菌素类抗生素的分类及各类药物的药理学特点比较。8.非典型β内酰胺类抗生素的分类及代表药。β内酰胺酶抑制剂有哪几种？药理学卫生部“十二五”规划教材该大类药物的抗菌机制、耐药机制、抗菌谱、临床适应证及合理选择用药。药理学卫生部“十二五”规划教材药理学卫生部“十二五”规划教材β内酰胺类抗生素主要包括青霉素类与头孢菌素类，具有共同的化学结构和作用机制。化学结构中均具有一个β-内酰胺环，青霉素类基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），头孢类为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）；属于繁殖期杀菌剂，临床具有抗菌活性强、毒性低、应用广泛等特点。药理学卫生部“十二五”规划教材头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）NSCOONHOR2R1-CO37NSCH3CH3ONHCOOHCOR1青霉素类：6-氨基青霉烷酸6-APAβ-内酰胺环β-内酰胺环药理学卫生部“十二五”规划教材分类共同结构分类结构青霉素类β内酰胺环6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid，6-APA）头孢菌素类7-氨基头孢烷酸（7-aminocephalosporanicacid，7-ACA）其他类药理学卫生部“十二五”规划教材1.作用于细菌细胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)，抑制转肽酶活性，阻止黏肽的交叉连接，阻碍细菌细胞壁合成，使菌体失去屏障而膨胀裂解。2.触发细菌自溶酶活性。药理学卫生部“十二五”规划教材1.毒性小（对人、哺乳动物毒性低，对真菌无效）。2.繁殖期杀菌剂（繁殖期大量合成细胞壁）。对静止期细菌作用弱。3.对G+的作用较强，对G-菌作用弱。（G-细胞壁黏肽含量低、胞浆渗透压较低）药理学卫生部“十二五”规划教材4.对不同菌敏感程度不同各种细菌PBPs数量、种类和分子量差异较大，不同的β-内酰胺类抗生素所结合的PBPs各不相同；如金黄色葡萄球菌有4种PBPs，大肠杆菌至少有7种PBPs。5.不宜与四环素、氯霉素、大环内酯类等速效抑菌药合用。（降低ß-内酰胺类抗生素疗效）。药理学卫生部“十二五”规划教材1.产生水解酶（-内酰胺酶）使该类抗生素结构中的β-内酰胺环水解开环，失去抗菌活性。2.与药物结合，阻止药物进入细胞。耐药菌产生的β-内酰胺酶与某些耐酶抗生素结合，使其停留在胞浆膜外间隙中而不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。又称“牵制机制”。药理学卫生部“十二五”规划教材3.改变PBPs结构（药物与靶点的亲和力减弱）改变PBPs结构或合成新的PBPs与PBPs亲和力增加PBPs合成量结合减少而失去抗菌作用药理学卫生部“十二五”规划教材4.改变细菌膜通透性通过基因突变，改变膜孔蛋白结构，使该类抗生素进入菌体的量大大减少，达不到有效浓度而耐药。5.增加药物外排细菌胞浆膜上存在主动外排系统（一组跨膜蛋白），耐药菌通过增强此组跨膜蛋白外排功能而加速该类抗生素的外排。药理学卫生部“十二五”规划教材6.缺乏自溶酶，减少菌体自溶。有时细菌耐药性产生可由2种或2种以上机制联合所致。药理学卫生部“十二五”规划教材药理学卫生部“十二五”规划教材青霉素类抗生素包括天然的青霉素和半合成的青霉素。天然的青霉素由青霉菌培养液中提取获得，临床以性质较稳定，作用强、产量高、毒性低、价廉的青霉素G为代表。药理学卫生部“十二五”规划教材半合成青霉素是针对天然青霉素不耐酸、不耐酶、窄谱、对铜绿假单胞菌无效、对革兰氏阴性菌无效等不足而合成的抗生素。药理学卫生部“十二五”规划教材耐酸青霉素类耐酶青霉素类广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗革兰阴性杆菌青霉素类药理学卫生部“十二五”规划教材药理学卫生部“十二五”规划教材【来源与化学】有机酸，常用其钠盐或钾盐。水溶液极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且不耐热，在室温中放置24h大部分降解失效，晶粉性质稳定，室温下保持数年仍有抗菌活性。故临床使用粉针剂。应用时新鲜配制成水溶液并立即使用。药理学卫生部“十二五”规划教材给药剂量用国际单位U表示青霉素G钠1670U≈1mg，青霉素G钾1598U≈1mg，半合成青霉素均以g或mg为剂量单位。药理学卫生部“十二五”规划教材吸收不宜口服(被胃酸破坏)、宜肌注、0.5～1h达药峰浓度，有效血药浓度可维持4～6小时。分布广泛分布于各组织间液中。房水和脑脊液、前列腺液中的含量较低，炎症时，透入量提高并达有效浓度。药理学卫生部“十二五”规划教材排泄青霉素G主要以原型经肾排泄肾小管90%分泌排出肾小球10%滤过排出新生儿和婴儿因肾功能发育不完全，对青霉素清除率低，半衰期和持续时间均较成年人长。长效制剂：普鲁卡因青霉素（双效西林）或苄星青霉素（长效西林），肌注，缓慢释放，用于轻症和预防给药。药理学卫生部“十二五”规划教材1.G+球菌溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌及不耐酶的金葡菌、表皮葡萄球菌等。2.G+杆菌白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、难辨梭状芽胞杆菌等。3.G-球菌脑膜炎双球菌、淋球菌4.对螺旋体（梅毒、钩端、回归热螺旋体）、鼠咬热螺菌、放线杆菌等高度敏感。药理学卫生部“十二五”规划教材4.少数G-杆菌方便记忆：“链葡螺放白肺炭”（廉颇落荒白灰滩）药理学卫生部“十二五”规划教材1.不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄、过敏。2.对铜绿假单胞菌等多数革兰阴性杆菌无效。3.对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。4.金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、淋球菌对该药极易产生耐药性。药理学卫生部“十二五”规划教材首选治疗：敏感的革兰阳性球菌、阴性球菌、革兰阳性杆菌及螺旋体所致感染。溶血性链球菌：扁桃体炎、咽炎、蜂窝组织炎、丹毒、猩红热等；草绿色链球菌：心内膜炎；肺炎球菌：大叶肺炎、支气管肺炎、中耳炎等；脑膜炎奈瑟菌：流行性脑脊髓膜炎。药理学卫生部“十二五”规划教材首选治疗：放线菌病、炭疽病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热、鼠咬热等。破伤风、白喉、气性坏疽等，与抗毒素血清合用治疗。药理学卫生部“十二五”规划教材由回归热螺旋体经虫媒传播引起的急性传染病，临床特点为周期性高热伴全身疼痛、肝脾肿大和出血倾向，重症可有黄疸。根据传播媒介不同，可分为虱传回归热（流行性回归热）和脾传回归热（地方性回归热）两种类型。药理学卫生部“十二五”规划教材由苍白螺旋体引起的传染病。主要通过性交传染，是性传播疾病。梅毒、结核、麻风并列为世界三大慢性传染病。药理学卫生部“十二五”规划教材钩端螺旋体病简称钩体病。是由致病性钩端螺旋体引起的自然疫源性急性传染病。其临床特点为高热、全身酸痛、乏力、球结膜充血、淋巴结肿大和明显的腓肠肌疼痛。重者可并发肺出血、黄疸、脑膜脑炎和肾功能衰竭等。药理学卫生部“十二五”规划教材猩红热是由乙型溶血性链球菌所致的急性传染病。临床特征为发热、咽峡炎、全身有弥漫性鲜红色皮疹和疹退后明显的皮肤脱屑。急性扁桃体炎药理学卫生部“十二五”规划教材与磺胺嘧啶合用首选治疗脑膜炎。风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道和生殖泌尿道手术或某些操作时，可用青霉素G预防感染性心内膜炎的发生。药理学卫生部“十二五”规划教材1．变态反应青霉素类最常见的不良反应，有过敏性休克、药热、荨麻疹、剥脱性皮炎、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等。任何剂量的青霉素都可引发过敏反应，以过敏性休克最为严重。药理学卫生部“十二五”规划教材有过敏性休克、药热、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等，这是其降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物所致。过敏性休克症状：呼吸困难、循环衰竭、中枢抑制防治：1.询问家族史、过敏史2.皮试30min（100～500单位）3.初次使用、用药间隔1天以上或换批号必须做皮试4.避免饥饿时注射5.用药后观察30min6.用肾上腺素抢救（皮下或肌注0.5～1mg)，必要时加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药。药理学卫生部“十二五”规划教材药理学卫生部“十二五”规划教材2.赫氏反应治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。3.其他神经毒性肌内注射局部疼痛、红肿或硬结鞘内注射蛛网膜炎和严重脑病大剂量全身用药肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统功能障碍。４.电解质紊乱大剂量静脉注射可导致水、电解质紊乱。药理学卫生部“十二五”规划教材青霉素G在治疗梅毒、钩端螺旋体病、鼠咬热或炭疽时，可出现症状加剧现象，称赫氏反应（Herxheimerreaction）。可能因大量螺旋体被杀死后释放的物质所致。一般于治疗后的6～8h开始出现反应，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等。药理学卫生部“十二五”规划教材与氨基苷类抗生素合用可增效，但不能混合于同一容器内静脉给药，会导致疗效降低；与磺胺类、大环内脂类、四环素类、氯霉素类等抑菌药合用可产生拮抗作用；氨基酸营养液可增强β-内酰胺类抗生素的抗原性，禁止联合使用；药理学卫生部“十二五”规划教材丙磺舒、吲哚美辛、乙酰水杨酸与β-内酰胺类抗生素竞争肾小管的主动分泌，使β-内酰胺类抗生素排泄减慢、作用时间延长。青霉素G钾或钠不宜与重金属，特别是铜、锌和汞联合使用，因后者可破坏青霉素的氧化噻唑环而影响青霉素G的抗菌活性。药理学卫生部“十二五”规划教材药理学卫生部“十二五”规划教材以天然青霉素中的6-APA为基本结构，在R1位连接不同的侧链，生成多种人工半合成青霉素。NSCH3CH3ONHCOOHCOR1药理学卫生部“十二五”规划教材（一）耐酸青霉素类（二)耐青霉素酶的青霉素类（三）广谱青霉素（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类（五）主要作用于革兰阴性菌的青霉素类药理学卫生部“十二五”规划教材常用药物：青霉素V（phenoxymethypenicillin，苯氧甲青霉素，penicillinV）非奈西林（pheneticillin，苯氧乙青霉素）丙匹西林（propicillin，苯氧丙青霉素）阿度西林（azidocillin）环己西林（ciclacillin）海巴明青霉素V（hydrabaminepenicillinV）药理学卫生部“十二五”规划教材药动学：耐酸，口服吸收好，60%经十二指肠吸收。不耐酶，对产青霉素酶的菌株无作用。抗菌谱：与青霉素G相似，抗菌活性略弱于青霉素G。临床：主要用于轻中度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和感染复发的预防。不良反应：与青霉素G相似。耐酸青霉素类特点：药理学卫生部“十二五”规划教材常用药物：苯唑西林（oxacillin）第一个耐酶青霉素氯唑西林（cloxacillin）双氯西林（dicloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）萘夫西林（nafcillin，新青霉素Ⅲ）药理学卫生部“十二五”规划教材耐酶，耐酸，可口服，也有注射制剂。口服给药食物可影响吸收，宜空腹或饭后2小时服用主要以原型从肾脏排泄。抗菌谱及抗菌活性：对革兰阳性菌的作用不及青霉素G，对革兰阴性杆菌没有明显作用。耐青霉素酶的青霉素类特点：药理学卫生部“十二五”规划教材临床：产青霉素酶的金黄色葡萄球菌感染，以双氯西林、氟氯西林作用较强。不良反应：与青霉素G有交叉过敏反应，少数患者口服后可有胃肠道反应，如嗳气、恶心、腹胀、腹痛等。耐青霉素酶的青霉素类特点：药理学卫生部“十二五”规划教材常用药物：氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）阿莫西林（amoxici