喹唑啉类衍生物的合成及抗菌活性研究进展

2011年第31卷有机化学Vol.31,2011第10期,1529～1537ChineseJournalofOrganicChemistryNo.10,1529～1537*E-mail:[e-mail]1,2010;revisedJanuary28,2011;acceptedMarch12,2011.教育部科学技术研究重点项目(No.209110)和贵州省农业攻关(No.20093010)资助项目.·综述与进展·喹唑啉类衍生物的合成及抗菌活性研究进展高元磊熊启中安锐鲍小平*(贵州大学精细化工研究开发中心教育部绿色农药与生物工程重点实验室贵阳550025)摘要喹唑啉类化合物具有广泛的生物活性,在农药和医药领域受到了人们越来越多的关注.将不同药效团引入到喹唑啉骨架中,经结构修饰后能产生一系列具有抗菌活性的喹唑啉类化合物.本工作对近年来该类化合物的研究进行了综述,并对其发展前景进行了展望.关键词喹唑啉;合成;抗菌活性RecentAdvancesintheSynthesisandAntimicrobialActivityofQuinazolineDerivativesGao,YuanleiXiong,QizhongAn,RuiBao,Xiaoping*(KeyLaboratoryofGreenPesticideandAgriculturalBioengineering,MinistryofEducation,CenterforResearchandDevelopmentofFineChemicals,GuizhouUniversity,Guiyang550025)AbstractQuinazolinederivativeshavebeenreceivingmoreandmoreattentioninthefieldsofpesticideandmedicineduetotheirextensivebiologicalactivities.Introductionofdifferentpharmacophoresintoquinazolineframeworkcanaffordaseriesofquinazolinederivativespossessingantimicrobialactivity.Thisreviewsummarizestherecentstudiesonthiskindofcompounds,inaddition,thedevelopingprospectsofthemarealsodiscussed.Keywordsquinazoline;synthesis;antimicrobialactivity喹唑啉类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物,其在农药和医药等领域有着广泛的应用,如杀菌、杀虫、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗高血压、抗结核、抗疟等[1～11].部分喹唑啉类化合物目前已成功开发为商品化的药物,如杀菌剂氟喹唑(A)、杀螨剂喹螨醚(B)和抗癌药物易瑞沙(C)等.由于喹唑啉类化合物所具有的广阔应用前景,其分子设计、合成及生物活性研究目前仍是药物化学的一个研究热点[12～14].为了寻找具有更高生物活性的喹唑啉类杀菌剂,本工作对近年来具有抑菌活性的喹唑啉类衍生物的研究进行了总结,并对其发展趋势进行了展望,以期对新型杀菌剂的研发提供一定的借鉴.1530有机化学Vol.31,20111喹唑啉(硫)醚类化合物硫醚类化合物具有优良的抗菌活性,如大蒜油中含有40多种活性硫醚化合物,主要成分是大蒜素二烯丙基三硫醚,为强力广谱抗菌素,被医学界誉为“天然抗生素”.2000年Shalaby等[15]在2-异丙基-6,8-二溴喹唑啉的4位引入不同硫醚基团合成了化合物1～4,杀菌活性测试表明,在15µg/mL浓度下,化合物1～4对洋葱白腐病菌(Sclerotiumcepivorum)的抑制率达68%～88%.嘧啶酮类化合物具有抗菌、消炎、抗肿瘤和抗病毒等多种生物活性,Mosaad等[16]将(硫)脲和2-取代丙二酸二乙酯在乙醇钠作用下关环生成嘧啶酮,并将其通过氧醚键引入到喹唑啉环的4位制备了化合物5和6,生测结果表明,化合物5和6对枯草芽孢杆菌(Bacillussub-tilis)的最小抑菌浓度(MIC)分别为10和20µg/mL,合成路线见Scheme1.Scheme1含氟化合物由于取代基氟原子具有半径小和电负性强等特点,明显增加了该类化合物的稳定性和生物活性.2007年Xu等[17]在6-氟喹唑啉的4位引入硫醚基团合成了8个4-烷基硫醚-6-氟喹唑啉类化合物,并初步测试了它们的抗菌活性;在500µg/mL浓度下,代表性化合物7～9对小麦赤霉病菌(Gibberellazeae)、辣椒枯萎病菌(Fusariumoxysporum)和苹果腐烂病菌(Cytosporamandshurica)的抑制率均在90%以上,优于对照药剂噁霉灵.刘刚等[18]通过4-氯喹唑啉和巯基化合物在丙酮/碳酸钾体系中反应合成了7个新型4-硫醚基喹唑啉类化合物,并采用生长速率法测定了它们的抑菌活性;其中,化合物10在50µg/mL浓度下对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌和苹果腐烂病菌的抑制率分别为69.5%,71.9%和70.8%,EC50(抑制中浓度)分别为25.88,17.08和28.77µg/mL.马耀等[19]以6-溴-4-巯基喹唑啉和卤代烃为原料,在相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)存在下制备了10个新型的6-溴-4-烃巯基取代喹唑啉类化合物,反应条件的探索发现,在乙腈和10%氢氧化钾体系中并以TBAB为催化剂是最佳反应条件,常温或加热回流对反应收率没有明显影响.在50µg/mL浓度下,化合物11对小麦赤霉菌、辣椒枯萎菌和苹果腐烂菌的抑制率分别为63.8%,51.9%和55.1%,与对照药剂噁霉灵活性相当.反应路线见Scheme2.三唑类化合物具有优良的杀菌和植物生长调节活性.2010年Chandrika等[20]通过“点击化学”合成了系列三唑亚甲基醚类喹唑啉化合物,并测试了它们的抗菌活性,代表性化合物12和13对所测的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有很好的抑制效果,它们对枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、大肠杆菌(Escherichiacoli)和绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)的MIC分别为18.75,9.375,9.375,75,37.5µg/mL和37.5,9.375,9.375,75,37.5µg/mL.合成路线如Scheme3所示.No.10高元磊等：喹唑啉类衍生物的合成及抗菌活性研究进展1531Scheme2Scheme32喹唑啉(硫)酮类化合物喹唑啉(硫)酮类化合物具有杀菌、除草和杀虫等生物活性.2003年Kubicová等[21]报道了2-甲基-3-取代苯基喹唑啉-4-硫酮类化合物的合成,并测试了这些化合物的抗结核能力、光合抑制活性和抑藻活性,结果表明:只有当6位取代基为氯时喹唑啉硫酮才具有抗鸟型结核分支杆菌(Mycobacteriumavium)和堪萨斯分枝杆菌(MycobacteriumKansasii)的能力,其中化合物14对上述两种杆菌的抑制能力明显高于参照化合物异烟肼.氮杂Wittig反应用于含氮杂环化合物的合成与传统方法相比具有条件温和、操作简单且总收率高等优点.丁明武等[22]以膦亚胺和芳基异氰酸酯为起始化合物经氮杂Wittig反应制得碳二亚胺,所得碳二亚胺与醇在醇钠催化下合成了12个未见报道的2-烷氧基-3H-喹唑啉-4-酮衍生物,生物活性测试表明:部分该类化合物表现出较好的抑菌活性,如化合物15在50µg/mL浓度下对水稻纹枯菌(Pelliculariasasakii)的抑制率达89.0%.合成路线见Scheme4.Scheme4Bird等[23]报道了3-氨基喹唑啉-2,4-二酮类化合物16,并对其进行了抗菌活性测试,结果表明:该类化合物对供试革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有很好的抑制作用,且对哺乳动物细胞没有明显的毒性.1,3,4-噁二唑类衍生物具有良好的杀菌、除草和杀虫等活性,一些已上市销售的农药分子结构中就含有噁二唑结构片段,如杀虫剂噁虫酮.2008年Gupta等[24]将取代噁二唑与喹唑啉酮巧妙拼接合成了一系列2-苯乙烯基-3-[5-(4-取代苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-喹唑啉-4-酮1532有机化学Vol.31,2011类化合物,并采用连续稀释法测试了该类化合物的抑菌活性,其中化合物17对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、黑曲霉菌(Aspergillusniger)和辣椒枯萎菌的MIC依次为79,75,86,70,130和141µg/mL.酰腙是一类具有良好抗菌、抗肿瘤和抗病毒等活性的药效团;Panneerselvam等[25]将2-苯基-3-氨基-6,8-二溴-喹唑啉-4-酮和芳醛通过缩合反应制备了一系列含酰腙结构单元的喹唑啉类化合物,代表性化合物18对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、藤黄葡萄球菌(Micrococcusluteus)、蜡样芽胞杆菌(Bacilluscereus)、大肠杆菌(E.coli)、绿脓杆菌(P.aeruginosa)、肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、黑曲霉菌(A.niger)和烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus)的MIC分别为18.9,19.1,18.8,21.7,18.2,19.3,16.7,8.6和10.1µg/mL.合成路线见Scheme5.Scheme5双取代脲类化合物具有多种特异的生物活性,如杀菌、除草和调节植物生长等.Ilangovan等[26]在脲分子的两端分别引入喹唑啉酮杂环和腙基团合成了系列化合物19,并测试了该类化合物的杀菌活性.这类化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的抑菌效果均好于对照药剂环丙沙星,其抗真菌能力也优于对照药剂氯三苯咪唑.2010年Patel等[27]合成了1,3,4-噁二唑基-喹唑啉-4-酮类化合物20,并采用肉汁微量稀释法测定了它们的体外抗菌活性,结果表明绝大部分该类化合物对人白色念珠菌(Candidaalbicans)都有良好的抑制活性,但对黑曲霉菌(A.niger)和棒曲霉菌(Aspergillusclavalus)的活性较差.酰胺基硫脲类衍生物具有杀菌和植物生长调节等活性,Mohamed等[28]将对酰胺基(硫)脲基苯基引入到2-苯基-6,8-二溴喹唑啉-4-酮的3位合成了化合物21和22.化合物21对大肠杆菌(E.coli)、沙门氏菌(Salmonellatyphimuriumm)、李斯特菌(Legionellamonocytogenes)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、绿脓杆菌(P.aeruginosa)和蜡样芽孢杆菌(B.cereus)的MIC分别为1.56,3.125,1.56,25,25和25µg/mL;化合物22对白色念球菌(C.albi-cans)和黄曲霉菌(Aspergillusflavus)的MIC分别为0.78和0.097µg/mL.合成路线见Scheme6.3氨基喹唑啉类化合物N-取代氨基喹唑啉类化合物对表皮生长因子受体(EGFR)具有抑制作用,从而表现出抗肺癌(如上市药物易瑞沙)、抗前列腺癌等活性.此外,该类化合物也具有较好的抗菌作用.Kung等[29]合成了化合物23,并对其抗菌机理进行了研究.结果表明:化合物23能抑制细菌RNA的转录及翻译过程,且其对小鼠克雷伯氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)有中等的抑制活性.随后,该研究组[30]又报道了取代氨基哌啶修饰的喹唑啉类化合物24的生物活性,该类化合物对化脓性链球菌(Streptococcus