2010调血脂药&抗血栓药

lipidemic-modulatingdrugs第七节调血脂药血脂脂质:胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯脂蛋白：乳糜微粒（CM），VLDL,LDL,HDL血脂异常血浆中的各种成分比例失调高脂血症：VLDL，LDL增多高血脂与动脉粥样硬化高血脂症的后果高血脂症动脉粥样硬化心、脑血管疾病冠心病心肌梗塞心肌缺血心肌炎心率不齐脑血栓脑溢血调血脂药是心、脑血管疾病的预防药物。高血压调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（抑制胆固醇的合成）影响胆固醇及甘油三酯代谢药物—苯氧基烷酸类—其它类重点内容认识辛伐他汀、非诺贝特的结构式及通用名。辛伐他汀在体内的活性形式是什么，为什么这类药物具有抑制内源性胆固醇合成的作用？熟悉他汀类药物的SAR.一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶能有效降低内源性胆固醇的合成一线降胆固醇药物胆固醇胆汁酸VD3肾上腺皮质激素孕激素&雌激素细胞膜辛伐他汀Simvastatin舒降之，默沙东，1991辛伐他汀的结构特点2，2-二甲基丁酸酯基六氢萘环六元内酯环辛伐他汀的化学名2，2-二甲基丁酸（1S，3R，7S，8S，8aR）-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘酯12345678214628a1.mechanism羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位OHO-OOCoA-SOHO-OCoA-SOHHHMG-CoAHMG-CoA还原酶OHO-OHO甲羟戊酸HO胆固醇辛伐他汀活化：β－羟基酸衍生物羟甲戊二酰辅酶A（HMGCoA）辛伐他汀水解产物H3C稳定性氧化反应水解反应2.Physical-ChemicalProperties稳定性—氧化反应生成二酮吡喃衍生物[O]稳定性—水解反应产物3，5-二羟基戊酸354213.clinicaluse降低血液中的总胆固醇含量，也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平用于预防和治疗高胆固醇血症、冠状动脉粥样硬化、冠心病等4.Discovery1976年：从桔青霉菌的培养提取物中发现了美伐他汀1987年：洛伐他汀（默沙东）为第一个上市的他汀类药物1980s～1990s：上市十多个他汀类药物5.他汀类药物的基本结构及同类药物①②③②①③同类药物洛伐他汀普伐他汀F同类药物多取代吡咯衍生物，全合成品，用其钙盐阿托伐他汀7.structure-activityrelationship3,5-二羟基戊酸或其内酯是活性必需基团,羟基所在的碳原子具有一定的构型与母环以乙烯基或乙基相连，反式乙烯基活性大于顺式乙烯基。母核可由苯环、萘环、吡咯、嘧啶、吲哚等置换。有些母环含有对氟苯基等取代，增加对酶的亲和力1997年：上市2000年：50亿美元2009年：123亿美元（全球）,其中112亿美元（美国）全球销售额最高的药品：立普妥二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物非洛贝特氯贝丁酯吉非罗齐烟酸右旋甲状腺素………二、苯氧基烷酸类苯氧异丁酸结构非诺贝特非诺贝特的化学名2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯1212341234非洛贝特是前药酯酶非洛贝酸同类药物前药，活性形式为对氯苯氧异丁酸，即氯贝酸。氯贝丁脂同类药物长效，苯氧基烷酸类，含异丁酸结构，不含卤素。吉非贝齐antithromboticdrugs第八节抗血栓药重点内容认识噻氯匹定的结构式及通用名。血栓性疾病的特点及危害主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞中、老年人猝死的重要原因发病率0.1～0.3％，存活率超过了85%，但脑血栓后遗症导致的重度残疾率仍达到40%预防血栓形成和及时抢救是有效措施抗血栓药分类抗血小板药（氯吡格雷、噻氯匹定、阿司匹林等）抗凝血药（华法林、低分子肝素钠等）溶血栓药（尿激酶、链激酶等）盐酸噻氯匹定ticlopidinehydrochloride噻吩并吡啶环噻氯匹定的化学名5-[（2-氯苯基）甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶1523467123456噻吩并吡啶3，2-CNSabc12345NSNS2，3-Cabc23abc2311基本环NSab3213，2-b同类药物乙酸甲酯基团手性药物，S构型*氯吡格雷1、硝苯地平、尼群地平、氨氯地平按照化学结构属哪类药物？维拉帕米和地尔硫卓各属于哪种结构类型？2、试写出化学名为1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸的药物名称及化学结构式，指出属于那类药物，有何主要临床用途，其结构中含有几个手性碳原子及位置？3、降血脂药辛伐他汀按作用机理属于那类？它在体内如何起作用？思考题