氟尿嘧啶类抗肿瘤药物

5-氟尿嘧啶01替加氟0203主要内容04卡培他滨替吉奥尿嘧啶抗肿瘤活性最佳氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等细胞代谢中不易分解氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶（5-FU）•5-氟尿嘧啶(5-FU)，是尿嘧啶的氟化物•1957年首次合成•5-FU是对增殖细胞各期均有杀伤力的抗代谢药，在肿瘤内科学尤其是消化道肿瘤治疗方面占有重要地位C-F特别稳定氟的半径与氢相近5-氟尿嘧啶•5-FU本身并无生物学活性•在体内乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)作用下，转化为活性代谢产物:氟尿嘧啶核苷酸(FUMP)氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP)5-氟尿嘧啶FUMP在分子水平上伪装成尿嘧啶核苷酸，欺骗性地掺入RNA中，影响核酸的功能，干扰蛋白质合成5-FUFdUMP作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复制的必需原料脱氧胸苷酸的合成而发挥抗肿瘤作用5-氟尿嘧啶+Enz-Nu胸腺嘧啶合成酶氟尿嘧啶脱氧核苷酸5,10-次甲基四氢叶酸DNA合成终止胸腺嘧啶脱氧核苷酸Nu-Enz失活5-氟尿嘧啶临床应用：•消化系统恶性肿瘤（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）、乳腺癌；•其他实体瘤：卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、膀胱癌等5-氟尿嘧啶•用法用量：•单药静脉推注剂量一般为按体重一日10～20mg/kg，连用5～10日，每疗程5～10克；若为静脉滴注，通常按体表面积一日300～500mg/m2，连用3～5天，每次静脉滴注时间不得少于6～8小时，每疗程8～10克5-氟尿嘧啶不良反应：•消化道反应：恶心、呕吐，偶见腹泻•骨髓抑制：白细胞减少，第一次用药后7~14日，白细胞下降到最低点•神经系统毒性：头痛、眩晕、共济失调等•心脏毒性：偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化5-氟尿嘧啶•5-Fu治疗的不足之处：•口服吸收不完全，需注射给药;•半衰期短（10-20分钟），血药浓度维持时间短；•在消化道发生磷酸化反应，可导致胃肠道毒副作用；•在肝部易被二氢嘧啶脱氢酶降解，代谢快5-氟尿嘧啶替加氟替加氟（tegafur，FT-207）•最初由苏联学者合成，但静脉应用并未提高疗效，后来日本学者通过口服疗效肯定而成为第一个氟尿嘧啶口服衍生物。•化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的l/7～l/4，相对较安全。•在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质合成替加氟临床应用•消化道肿瘤，例如胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌•也可用于治疗乳腺癌和肝癌等不良反应•消化道反应•骨髓抑制•神经系统毒性替加氟替吉奥（S-1）•替加氟(FT)起抗肿瘤作用•吉美嘧啶(CDHP)起增效作用•奥替拉西钾(OXO)能减低替加氟毒性反应替吉奥奥替拉西钾吉美嘧啶替加氟替吉奥替加氟血浆组织5-Fu池DHFUFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤抗肿瘤活性骨髓胃肠道胃肠道毒性毒性DPD肝脏P450酶5-FU肝脏毒性替吉奥吉美嘧啶奥替拉西钾临床应用•不能切除的局部晚期或转移性胃癌•用法用量：•A：体表面积＜1.25m2的患者，每次用40mg，每天两次，早餐和晚餐后服用，28天为一个周期，间隔14天再重复•B：体表面积在1.25m2和1.5m2之间的患者，每次用50mg，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔14天再重复。•C：体表面积＞1.5m2的患者，每次用60mg，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔14天再重复替吉奥不良反应•消化道反应：恶心、呕吐、腹泻•骨髓抑制：白细胞、血小板减少替吉奥注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合用后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍卡培他滨（capecitabine，CAP）卡培他滨选择性抗肿瘤口服药独特的代谢特点，使得药物在肿瘤部位优先活化，既增强疗效，又减少了毒性反应，化疗指数高于5-FU卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyDCECE羧酸脂酶CyD胞嘧啶脱氨酶CyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU5'-DFCR5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷5‘-DFUR5-脱氧-5氟嘧啶核苷酸胸苷磷酸化酶(TP)肿瘤正常组织卡培他滨作用机制TP酶在健康及肿瘤组织内活性分布TP活性(µg5-FU/mg蛋白/小时)0100200300400500结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾脏膀胱胸腺肝脏肝脏(转移灶)肿瘤组织健康组织卡培他滨1.已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质2.具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性3.与肿瘤关系快速恶性生长相关肿瘤浸润性生长相关患者预后不良胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成的关系卡培他滨卡培他滨最终只能在TP作用下转换生成5--Fu而发挥作用，而肿瘤组织中TP含量远远大于正常组织，使得卡培他滨对肿瘤组织选择性强，对正常组织伤害小，进而达到增效减毒作用临床应用•乳腺癌（紫杉醇类与蒽环类药治疗无效的晚期原发乳腺癌或者转移乳腺癌）•结肠、直肠癌•胃癌用法用量•每日2500mg/m2，连用2周，休息1周，3周为一疗程。每日总剂量分早晚两次于饭后半小时用水吞服卡培他滨