19库欣综合征

库欣综合征1912年HarveyCushing首先报告，因此以他的名字命名1.掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因2.病理生理要点、临床特征和治疗方法讲授目的和要求讲授主要内容定义临床表现各种类型的病因及临床特点诊断和鉴别诊断治疗概念与分类各种原因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素---Cushing,ssyndrome最多见的是ACTH分泌亢进所引起的临床类型（库欣病）---Cushing,sdisease病因分类依赖ACTHCushing病：垂体ACTH腺瘤+肾上腺皮质增生异位ACTH综合征：垂体外肿瘤+肾上腺皮质增生非依赖ACTH肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质腺癌肾上腺小结节性、大结节性增生病理生理与临床表现1主要是皮质醇↑→代谢障碍+抵抗力↓临床表现与皮质醇的病理生理密切相关库欣综合征临床类型：1.典型病例：向心性肥胖、满月脸2.重型：伴有高血压、水肿、低钾碱中毒3.早期病例：高血压为主，肥胖不明显，尿皮质醇增多4.以并发症为主者：伴心衰、病理骨折、精神症状5.周期性或间歇性：机制不清临床分型临床表现1一、向心性肥胖、满月脸、多血质向心性肥胖—本病的特征机制：皮质醇↑→四肢脂肪动员→甘油脂肪酸与血糖↑→胰岛素↑→躯干脂肪合成血液成分的变化：皮质醇刺激骨髓→红细胞↑血红蛋白↑多血质貌临床表现2二、全身及神经系统肌无力，下蹲后站立困难，常有不同程度的精神、情绪改变，如情绪不稳定、烦躁、失眠、严重者精神变态、个别可发生类偏狂临床表现3三、皮肤骨骼表现：—皮肤菲薄、毛细血管脆性增加、瘀斑—紫纹、真菌感染—肌肉萎缩、骨质疏松、骨折—儿童发育迟缓（蛋白质过度消耗）临床表现4四、心血管表现：皮质醇、脱氧皮质酮肾素-血管紧张素高血压高凝状态脂代谢紊乱心血管并发症高血压临床表现5五、对感染抵抗力减弱——炎症细胞趋化能力↓——炎症细胞吞噬、杀伤能力↓——抗体形成受阻霉菌感染、蜂窝织炎、菌血症及败血症炎症反应不显著临床表现6六、性功能障碍女性月经稀发、停经、痤疮多见，明显男性化少见—女性系肾上腺雄激素增多的缘故男性性功能减退—大量皮质醇抑制促性腺激素有关临床表现7七、代谢障碍：促进肝糖原异生，增加输出，减少肌肉利用糖代谢障碍—类固醇性糖尿病机制：皮质醇↑→糖来源增加：肝糖输出↑皮质醇↑→糖异生↑→胰岛素抵抗增加：外周利用葡萄糖↓电解质紊乱—潴钠、低钾、碱血症潴钠—高血压、左室肥大、心力衰竭、脑血管意外，与皮质醇↑及RAAS系统激活有关低钾—肌肉无力、肾浓缩功能↓→多尿部分患者因潴钠而浮肿低钙—骨质疏松、佝偻病、骨折满月脸腹部肥胖易于感染创伤不易愈合水牛背下肢消瘦皮肤变薄高血压有时出现抑郁或精神症状及情绪不稳定各种类型的病因及临床特点1.Cushing病临床特点最常见，占Cushing综合征的70％，多为垂体ACTH微腺瘤（直径10mm），占Cushing病80%，少部分为下丘脑功能失调，CRH分泌过多可被大剂量地塞米松抑制10％为大腺瘤，有压迫症状——双颞侧偏盲大量ACTH使双侧肾上腺皮质增生，主要累及束状带、网状带少数呈ACTH细胞增生，无垂体腺瘤，双侧肾上腺皮质弥漫性增生，部分可可有结节性增生。2.异位ACTH综合征临床特点垂体外肿瘤分泌ACTH，使双侧皮质醇增生，占10％分型：缓慢发展型：肿瘤恶性度低，病程长，表现类似依赖ACTH的Cushing病迅速进展型：发展快，突出表现体重降低、低血钾、高血压及色素沉着，血ACTH及血、尿皮质醇升高特别明显常见原因(按发病率顺序)小细胞肺癌、支气管类癌胸腺癌胰腺癌(胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺胃肠道肿瘤3.肾上腺皮质腺瘤占15～20％成年男性多见腺瘤直径多在3～4cm起病缓慢，病情中等多毛及雄激素增多表现少见腺瘤直径3～4cm重量40g±(5～30g)包膜完整单个多见,少数为多个起病缓,病情不重多毛及雄激素增多程度轻肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整,棕黄色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界清楚4.肾上腺皮质癌占5％以下病情重，进展迅速瘤体5～6cm重度Cushing综合征表现,女性男性化多见，严重高血压、低血钾、碱中毒远处转移5.不依赖ACTH双侧小结节增生又称Meador综合征（原发性色素性结节性肾上腺病）多为儿童或青年，表现同Cushing综合症部分为家族性显性遗传，可伴皮肤粘膜着色斑＋粘液瘤＋生长激素瘤——称之Carney综合征血ACTH明显↓，大剂量地塞米松不能抑制6.不依赖ACTH肾上腺大结节增生肾上腺CT或MRI示双侧肾上腺增生伴结节，良性，直径大于5mm，垂体无异常大剂量DXM抑制不明显受体异位表达所致的激素分泌特点肾上腺结节状增生增生：双侧肾上腺弥漫性增大，侧支厚度大于10㎜或面积大于150㎜2,有时增大肾上腺边缘可有一些小结节影诊断及鉴别诊断诊断步骤：(1)是否为库欣综合征(2)库欣综合征的病因(1)是否为库欣综合征临床表现-向心性肥胖定性诊断—皮质醇测定功能诊断—小剂量地塞米松（2）库欣综合征的病因病因诊断—大剂量地塞米松、影像血鉴别诊断临床表现1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者(以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别定性诊断先确定有无高皮质醇血症存在：血皮质醇、尿游离皮质醇及其代谢产物尿17-羟皮质类固醇增高。昼夜节律紊乱（不符合8Am血中水平最高，4Pm为1/28Am，0Am最低的规律。正常血浆皮质醇昼夜节律(nmol/L)8Am：165～441nmol/L4Pm：55～248nmol/L12N55～138nmol/L糖皮质激素异常的测定异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天24h尿游离皮质醇(24hUFC)血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出,即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率,不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高库欣病及腺瘤轻度或明显升高正常值：130～304nmol/24hU连续3次正常,可排除库欣综合征功能诊断小剂量地塞米松抑制试验：增高的皮质醇及其代谢产物不被过夜（0Am1mg)或小剂量（2mg/天X2）地塞米松所抑制（正常为对照值的50%以下）。地塞米松0.5mgq6h×2天地塞米松0.75mgq8h×2天测服药前后的尿17－羟或游离皮质醇库欣综合征不受抑制或轻度受抑制。病因诊断大剂量地塞米松抑制试验（午夜8mg或2mgq6h×2天）仅Cushing病被抑制，肿瘤完全不受抑制。但假阴性、假阳性较多血ACTH升高见于Cushing病及异位ACTH综合征，肾上腺皮质腺瘤者血清ACTH水平很低。垂体MRI＋肾上腺CT其他试验，如ACTH、美替拉酮试验、CRH试验大剂量地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制试验目的：下丘脑–垂体–肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？为何选择地塞米松？①作用强大(泼尼松40倍)而用量小②其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定③地塞米松D环已经16α-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定Cushing病异源性ACTH综合症肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质腺癌小结节样增生大结节样增生发生率7010以上15-205%以下少少病因80%垂体微腺瘤垂体以外肿瘤：小细胞肺癌、胸腺癌胰腺癌、胃肠肿瘤等；少数肿瘤分泌CRH肾上腺良性腺瘤恶性肾上腺皮质癌遗传免疫可能参与发病不明年龄多成人年龄较大多成人50%儿童儿童青少年多见各年龄段肾上腺双侧束状带弥漫性增生久病可伴大结节样增生双侧束状带增生皮质腺瘤直径3-4cm皮质癌直径5-6cm以上束状带色素性增生结节周围组织萎缩双侧增生伴非色素性大结节临床特点典型Cushing综合征少数大腺瘤有垂体内外压迫症状缓慢型类似库欣病急速型恶性度高进展快无库欣病面容起病缓慢病情中等程度少有男性化表现病情严重进展迅速极易远处转移；男性化明显；腹部包块腹背疼痛一般Cushing综合征表现；家族显性遗传伴皮肤粘膜色素斑或蓝痣一般Cushing综合征表现Cushing综合症的临床及实验室特点Cushing病异源性ACTH综合症肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质腺癌小结节样增生大结节样增生低血钾性碱中毒重者可有常有无常有无无尿17羟中度增高较肾上腺皮质癌更高中度增高明显增高尿17酮中度增高明显增高正常/增高明显增高血、尿皮质醇轻中度较肾上腺皮质癌更高轻中度明显增高ACTH测定清晨轻度升高夜间不下降异常高，恶性程度低时轻度升高降低或测不出降低或测不出降低或测不出降低或测不出Cushing综合症的临床及实验室特点（续））Cushing综合症的临床及实验室特点（续））Cushing病异源性ACTH综合症肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质腺癌小结节样增生大结节样增生CRH兴奋试验正常/过度反应无反应，少数有反应无反应无反应ACTH兴奋试验反应高于正常有反应，异源性分泌量特大者无反应有反应/无反应各半多无反应大剂量DF抑制试验多可被抑制结节样增生者可不受抑制不被抑制，少数可被抑制不受抑制不受抑制不受抑制受抑制不明显蝶鞍X线片少数增大——————————蝶鞍CT，MRI多微腺瘤少数大腺瘤——————————肾上腺扫描双侧增大显像双侧增大显像瘤侧显像增大瘤侧显像或不显像双侧增大显像双侧增大显像肾上腺超声CTMRI双侧增大双侧增大提示肿瘤提示肿瘤双侧增大双侧增大鉴别诊断肥胖症：缺乏典型的紫纹，小剂量地塞米松被抑制2型糖尿病：可以有高血压、肥胖、尿17－羟偏高，但无Cushing综合征的临床表现，且皮质醇分泌的昼夜节律维持正常。酗酒伴有肝损害者：有假性Cushing综合征之称，不被小剂量地塞米松所抑制，但戒酒一周后可恢复。抑郁症：皮质醇、17－羟不被地塞米松抑制，但无Cushing综合征表现治疗Cushing病的治疗：1.经蝶窦垂体瘤手术首选，最理想治疗方案术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第2～3天各150mg；第4～5天各100mg；第6～7天各50mg。一周后,泼尼松5～10mg/d维持6～12个月。术后4～6个月ACTH分泌功能可恢复2.未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗3.垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率15%～20%4.垂体大腺瘤：开颅手术5.药物治疗1)溴隐停(bromocriptine)：多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH库欣病泌乳素升高者,可用溴隐停5～20mg/d2)血清素抑制剂赛庚啶用法:24mg/d。作用于垂体以上脑组织,疗程3～6月副作用：嗜睡、体重增加治疗2肾上腺腺瘤的治疗：——手术切除——6月至1年的氢化考的松替代（20～30mg/d）或强的松（5～7.5mg/d）肾上腺癌的治疗：——应尽早手术不依赖ACTH小结节或大结节性肾上腺增生的治疗：——双肾上腺切除＋激素替代治疗3异位ACTH综合征的治疗：——治疗原发癌肿——不能根治者，使用肾上腺皮质激素合成阻滞药米托坦（双氯苯二氯乙烷o，p’－DDD）：肾上腺癌，主要使束状带、网状带出血坏死，2～6g/d，分3～4次服，适量补糖皮质激素。美替拉酮（SU4885）：抑制11β－羟化酶、减少皮质醇合成，2～6g/d，分3～4次口服。氨鲁米特：抑制皮质激素的合成。酮康唑：减少合成，注意肝功能ββCushing综合症手术前后处理切除垂体或肾上腺病变后，皮质醇锐减可发生急性肾上腺皮质功能不全麻醉前静注氢考100mg，然后100mgq6h手术第二天逐渐减量，5-7天改口服生理维持量预后以单侧腺瘤经早期手术效果最好，病情一般在术后数