500吨年吡蚜酮工业化生产合成工艺总结

500吨/年6-甲基-4-（3-吡啶亚甲基氨基）-1，2，4-三嗪酮工业化生产工艺总结王一军（亚邦化工集团连云港投资有限公司，连云港，222523）摘要：水合肼和乙酸乙酯肼合生成的乙酰肼光化环合生成甲基噁二唑酮经与氯代丙酮取代生成氧代甲基噁二唑丙酮后和水合肼经开扩环、肼酮缩合生成三嗪酰氨后经酸解、中和生成三嗪胺；3-甲基吡啶氨氧化自制合成烟氰，加氢生成烟醛后在酸性条件下与氨基三嗪酮醛酮缩合制得吡蚜酮。500吨/年生产装置工艺稳定运行总收率50.8%，产品纯度≥98%。关键词：吡蚜酮；吡嗪酮；高效稻飞虱拒食型杀虫剂；工业化；生产工艺；经济效益StudyontheProductionProcessof500t/yPymetrozineWANGYi-jun(YabangChemicalGroupCo.,Ltd(Liangyungang),Liangyungang,222523,China)Abstract:Ethylacetateandhydrazinehydratepreparedaceticacidhydrazine．Thenusedphosgene/liquid/solidphosgenetosynthesisoxadiazoleketone,oxadiazonewassubstitutedbymonochloroacetonetoacetonyloxadiazoleketone,thenringexpansionandcondensationandhydrazinolysisreactiontoacetaminotriazone,thenhydrolysiswithacidandneutralizetoaminotriazone,thenreactedwithhydrogenationreactionproductof3-pyridinecarboxaldehydefromself-made3-cyanopyridinebyammoxidationfrom3-methylpyridinetoproducepymetrozine.Thesynthesisoftheintermediateswasimportant,andthesidereactionscouldberestrainedbycontrollingthereactionsconditions,theyieldandpurityof500t/yproductionplantwereimprovedto50.8%and98%more.Keywords：Pymetrozine；Higheficientantifeedantinsecticide,Triazinone；Industrialization；Productivetechnology；Economicbenefit；1概述6-甲基-4-（3-吡啶亚甲基氨基）-1，2，4-三嗪酮又叫吡嗪酮，商品名为：吡蚜酮，英文通用名为：pymetrozine，分子式为C10H11N5O，分子量Mw为217.23，熔点mp为234.4℃，吡蚜酮在各种介质中的溶解度分别为：H2O中为0.25-0.27g/L、甲醇中为2.25g/L、己烷中为0.001g/L、C2H5OH中为2.25g/L，吡蚜酮纯品为无色晶体，纯品的熔点为227-228℃，工业品为白色、灰白色到淡黄色结晶，吡蚜酮相对密度ρ为：1.36(20℃)，吡蚜酮通常稳定性较好，大鼠急性经口LD50为6810mg/kg，经皮LD502150mg/kg。吡蚜酮是三嗪酮类化合物的典型代表，为新一代吡啶杂环类高效、高选择性的稻飞虱、蚜虫拒食型杀虫剂[1,9]。因其低毒、对环境友好、无交互抗性，因而对害虫天敌蜜蜂等高度安全，受到欧盟、美国、日本等发达国家的重视与推荐，也符合我国农药发展的方向[21]。吡蚜酮最先由原瑞士汽巴-嘉基公司于1988年开发，对害虫的幼成虫均有效，但无直接毒性、无击倒活性，昆虫接触该药剂即拒食而死，因其作用方式独特，成为目前我国及目前世界市场上最佳的防治稻飞虱的优良品种和最好的抗蚜剂，吡蚜酮可很快传导渗透到植物叶片中，残效期1个月以上，对水稻、蔬菜、棉花、小麦、果树等的蚜虫、飞虱、叶蝉、粉虱、椿象等有很高防效，特别适用于取代其它高毒品种，尤其适合于对吡虫啉、扑虱灵产生严重抗性的稻飞虱害虫的综合防治。1997收稿日期：2011年12月30日;作者简介：王一军(1969.5-)，男，亚邦化工连云港投资有限公司，从事氯碱氢产品、农医药、染料及中间体研究开发工作。联系方式：13396718691，[e-mail]年后吡嗪酮在德、日、美、捷克、南欧、土耳其、巴拿马、马来亚、台湾等地始登记并陆续上市。国内最早由江苏农药研究所徐尚成[2]等完成对该药的研制，华东理工大学钱旭红、李忠、陶玉成[3]，大连理工大学张华、刘季红[4]、姚耀、徐强[5]，湖南化工研究院段湘生[7,8]、沈阳化工研究院[11]等单位也分别进行了小试研究，江苏淮阴电化厂[6,12]最早进行了小试、中试研究，并最早投入工业化规模生产试验，江苏克胜[13]、重庆民丰[10]农化等先后进行了研究开发和投入工业化生产。随着世界对环境保护越来越重视，加之吡虫啉严重的抗药性问题和对蜜蜂等天敌的高毒危害，欧盟等国早已对吡虫啉进口实施限制，2006年后，吡蚜酮在我国的应用和出口取得了惊人的发展，给企业带来了巨大的经济效益，遂成为众多企业研究开发的热点，近期由于其主要原料烟氰的3-甲基吡啶氨氧化技术[14-18]的配套开发和氯代丙酮自我配套发展，吡蚜酮的用药相对成本进一步下降，因而，吡蚜酮将具有更好的发展前景。我们以乙酸乙酯为起始原料通过肼解、光化成环、取代后经开扩环、肼酮缩合、酸解、中和后与烟醛在酸性条件下醛缩制得吡蚜酮产品。研究所转让技术收率36.3%，1999年完成小试，稳定性小试实验收率55.9%，2000年完成20吨/年中试收率44.9%，由于主要原料烟腈、一氯丙酮市场供应价格波动较大，我们由3-甲基吡啶氨氧化制备烟腈的技术[19,20]和一氯丙酮的自我配套生产工艺进行了探索，收率分别达91.3%和82.7%。吡蚜酮合成工艺复杂、流程长，通过工艺优化和简化，500吨/年工业化规模装置运行表明：生产可操作性好、稳定可靠，原料成本可降低到8.2万元/吨以下，总收率高，可达50.8%，超过国内报道的水平，产品质量正常在98.5%以上，达出口标准。2吡蚜酮生产工艺流程与反应原理2．1吡蚜酮生产工艺及合成路线、反应原理1）乙酸乙酯肼解合成乙酰肼：经清洗、烘干并降温到常温的肼解釜中加4.8Kmol乙酸乙酯和289.2Kg水合肼(80%)；回流保温t=1hr，减压共沸脱尽水，即得到白色乙酰肼固体，加入溶剂溶解后转料到光化环合釜。工艺操作参数：1，水合肼滴加温度T≤30℃；2，低温保温时间（≤60℃）t=3hr、回流保温时间t=1hr；3，脱除轻组分的终点控制压力P=-0.63MPa、温度T=120℃；4，补加EtOAc后回流保温时间t=4hr反应结束；5，装料系数为0.85；6，肼合周期8hr。投料比：水合肼（80%）：乙酸乙酯（99.5%）：NaHCO3（99%、工业食品级）：EtOAc=1：1.3：2.8Kmol：700L；CH3-C-OC2H5ONH2-NH2.H2OCH3-C-NH.NH2OC2H5OHNH2-NH2N2CH3-C-NH.NH2ONH2-NH2CH3COOH++++H2O+4OH-+4H2OH2O+其中，副反应1在同步产生，副反应2在后面一步加碱时产生。由于乙酰肼极易吸水，在其出料、包装及投料生产全过程中会因接触潮湿的空气而逐渐吸潮变粘甚至流态液化，给生产中的准确计量和稳定操作带来隐患，我们简化了乙酰肼的单独提纯工艺，在肼解结束后，即时将反应中生成的甲醇、溶剂和副产物脱去，再加入溶剂即转到甲基噁二唑酮反应釜，快速直接进行光化反应，这就既简化了操作步骤，又减少了水分对后续光化成环反应收率的影响。2）5-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮（甲基噁二唑酮）的光化环合：向1000L光化釜中投料：168Kg乙酰肼与1300KgEtOAc与310KgNaHCO3；向充分搅拌的光化釜混合体系中通入光气（或滴加双光液体、或按量加入定量的固体三光），通光速度控制在10-12m3/h，通光反应的尾气经破光后放空（双光、三光同此，以防其分解污染环境和伤人），检测反应达终点时结束反应，通N2赶光，放料抽滤离心、含NaCl、未反应的不溶性物等杂质的湿滤饼用200Kg乙酸乙酯洗涤，得甲基噁二唑酮溶液；将甲基噁二唑酮溶液转入到脱溶釜，减压脱溶，得到回收的溶剂（回收率86%）可下批套用。减压脱溶到一定程度后，放料进入结晶釜；在结晶釜中进行冷冻，结晶析出晶体，放料抽滤离心、干燥得甲基噁二唑酮，熔点105-110℃；工艺操作参数：1，补加EtOAc后降温到T=40℃时通光，前期通光温度要求为：T=15-35℃，后期通光温度要求为：T=40-45℃；2，通光时PH≤7时补加NaHCO3以使PH≥6.5，加长通光管长度，改善传质，以免因不良传质导致大量乙酰肼包裹于无机盐中，而无法参与通光反应，使收率降低；3，通光结束，再保温3.5hr；4，装料系数0.85-0.90；5，光化反应周期：12hr。投料比：水合肼：单光气：EtOAc=1：1.8：1600Kg。以上两步收率85.3%，甲基噁二唑酮含量≥95.5%。CH3-C-NH.NH2OCl-C-ClOCl-C-OCCl3OCl3CO-C-OCCl3ONNHOH3CCOCl2+CONaOCl+NaCl+H2ONaHCO3NaOHCO2NaCl+H2ONa2CO3CO2NaClO++oror2+HClHCl++HCl++22+H2O2我们把NaHCO3改为Na2CO3可以使无机盐投料量降低40%，同时副产水量减除一半，有利于溶剂的套用，也使无机盐滤饼含湿量和其中含产品量减少，有利于降低溶剂消耗并提高收率；我们注意到加快对反应终点判断，对于减少原料损耗提高收率降低成本有利；用N2赶肼的操作保证了乙酰肼和下游中间体的纯度，但需注意肼遇到碱就会发生分解的副反应；水合肼呈弱碱性，温度升高会发生自分解，但温度升高有利于第一步较慢的亲核反应的进行，因此，适当提高温度并不超过90℃时，有利于抑制副反应得到主产物（加热至80℃后滴加水合肼，滴完后90℃反应7hr）；我们采用常压下先蒸出88℃以下的低沸点组分，再用水冲泵减压蒸馏出大部分水，促使动态平衡向正向移动，在蒸馏时控制液相温度不超过130℃，以抑制乙酰肼的水解；同时对乙酰肼副产的80-90%乙醇主要含乙醇和水，要用共沸精馏脱水提纯后再回用；3）氯代丙酮的合成：在反应釜内400kg丙酮加700kg轻质碳酸钙(投料比(w)：丙酮：碳酸钙=1：1.75)，搅拌成浆糊状，随即升温至丙酮回流，后停止加热，通入氯气搅拌反应3-4小时后加水使生成的氯化钙溶解，静置待反应体系分层后取出油层，再向油层中加水搅拌洗涤，静置分出油层并加无水氯化钙脱水、精馏得一氯丙酮，收率82.7%，含量≥99%。H3C-C-CH3+Cl2ClCH2-C-CH3+HCl+H2O反应中保持体系pH=6-8，这样HCl在釜内迅速被中和，该钙法产生的1，1-二氯丙酮比酸法低，同时1，1-二氯丙酮会连续氯化成三氯丙酮及氯仿，三氯丙酮的沸点比一氯丙酮相对较高，氯仿的沸点比一氯丙酮又低得多。因而，更易于产物的精馏分离，有利于提高了很难提纯的一氯丙酮的纯度。该生产工艺的原料单耗：丙酮0.69吨/吨，碳酸钙1.1吨/吨。氯代丙酮生产工艺示意图参见图2。4）2-氧代-5-甲基-2,3-二氢-1，3，4-噁二唑-3-丙酮（氧代甲基噁二唑丙酮）的取代合成：向2000L唑丙酮缩合釜中加人138Kg甲基噁二唑酮、1000Kg丙酮。加热，溶解后加入128Kg无水K2CO3缚酸剂，在充分搅拌下，滴加氯丙酮186Kg。滴加完氯丙酮后，加热回流反应，达反应终点时停止反应，冷却