2014221肿瘤的化学治疗

肿瘤的化学治疗王树森中山大学肿瘤医院内科主要内容肿瘤化疗的概念肿瘤细胞生物学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用2概念肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段。狭义：指细胞毒药物广义：肿瘤内科治疗（包括化学治疗、内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗等）3化疗药物发展里程4氮芥应用于淋巴瘤40年代50年代氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解70年代顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度形成肿瘤内科学80年代辅助和新辅助化疗概念形成90年代21世纪生物反应调节剂，辅助治疗，超大剂量化疗＋造血细胞支持分子靶点类药物肿瘤化疗发展的成绩A.若干不治之症变为可治之症B.常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意，但已有进步C.辅助化疗降低复发率，改善疗效D.新辅助化疗提高切除率，减少伤残主要内容肿瘤化疗的概念肿瘤细胞生物学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用6细胞周期动力学细胞周期7无增殖力细胞G0（静止期细胞）死亡增殖周期中的细胞指细胞从前一次分裂结束起到下一次分裂结束为止的活动过程。受周期蛋白调控（CKDs、CDKIs)G1MG2S肿瘤生物学概念—组织生长动力学非增殖群增殖群（生长部分）8无增殖力细胞G0（静止期细胞）√增殖比率（GF）:处于活跃增殖期细胞，占总体细胞的百分数肿瘤生物学概念－组织生长动力学不同类型的肿瘤细胞其增殖比率不同增殖比率越高，化疗越敏感，越易被化疗治愈(淋巴瘤GF90%）有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细胞重新进入增殖部分，是肿瘤复发的重要根源9肿瘤生物学概念－组织生长动力学倍增时间(DT):肿瘤细胞总数或体积增加一倍所需时间10NormalcellDividingMalignanttransformation2cancercellsDoubling4cellsDoubling8cellsDoubling16cells1millioncells(20doublings)undetectable1billioncells(30doublings)lumpappears1trillioncells(40doublings–2lb/1kg)41–43doublings—Death肿瘤生物学概念—肿瘤细胞的脱失血供不足、子代细胞遗传变异、肿瘤表面细胞脱落—肿瘤细胞脱失与正常组织不同，肿瘤生长都大于脱失，结果是肿瘤进展不同的肿瘤之间，脱失的多少不一样。脱失多，进展慢，脱失少，进展快11肿瘤生物学概念完全杀灭概念（totalkill）治愈癌症患者，必须清除体内所有肿瘤细胞，本概念是目前根治化疗的重要理论基础抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学：每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤临床上的完全缓解不等于治愈12肿瘤生长符合Gompertzian曲线，即肿瘤生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速较快，在达到一定体积后肿瘤细胞增殖速度减慢对数杀伤(log-kill)理论－细胞杀伤速率与生长指数(肿瘤细胞增殖速度)成正比细胞杀伤假说Gompertzian生长曲线对数杀伤理论细胞数的对数时间正常稳定状态的细胞Gompertzian曲线肿瘤指数生长1.LarryNorton.AGompertzianModelofHumanBreastCancerGrowth.CancerResearch48,7067-71,Dec.15,1988.•Norton-Simon剂量密集学说化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快，即残余肿瘤细胞生长速度也越快缩短给药间隔比单纯增加药物剂量更有效与“正常”给药间隔相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞11021041061081010101210765432Months实体瘤很多细胞处于G0期，对大量化疗并不敏感，故提高化疗剂量强度不能杀死这些细胞在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞1.LarryNorton.AGompertzianModelofHumanBreastCancerGrowth.CancerResearch48,7067-71,Dec.15,1988.肿瘤多药耐药(MDR)MDR：–定义：肿瘤细胞对一种抗癌药物产生抗药性后，不仅对同类型抗癌药抗药，对许多非同类型抗癌药亦产生交叉抗药。–常发生于各种天然来源药物，如植物生物碱和抗生素之间。16多药耐药(MDR)机制细胞外细胞内17ATPP糖蛋白170ATP药物药物细胞膜主要内容肿瘤化疗的概念肿瘤细胞生物学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用18药物分类：–按细胞周期分：1.细胞周期非特异性2.细胞周期特异性19抗肿瘤药物作用与细胞周期的关系抗癌抗生素抗代谢类20S(2-6h)G2(2-32h)M(0.5-2h)烷化剂G1(2-h)G0长春碱类抗有丝分裂类Taxoids抗肿瘤药物分类按作用机制分为：•烷化剂•抗代谢药•抗生素类•微管蛋白抑制剂•拓扑异构酶抑制剂•激素类•分子靶点类21抗肿瘤药物—烷化剂氮芥类：氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美法兰）亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸钠：马利兰三嗪类：氮烯咪胺乙烯亚胺类：噻替派金属盐类：顺铂，卡铂，草酸铂22抗肿瘤药物—烷化剂环磷酰胺环磷酰胺234-OH环磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥4-酮基环磷酰胺羧基磷酰胺丙希醛肝脏细胞色素P450活化细胞毒性毒性灭活乙醛化脱氢酶抗肿瘤药物—铂类DDP副作用：肾脏毒性（剂量限制性毒性），主要是肾小管损伤。大剂量时要水化、利尿等。呕吐重，但骨髓抑制较轻。耳毒性和周围神经毒性。适应症：常用广谱抗肿瘤药物，许多联合化疗方案的重要组成药物。24抗肿瘤药物—抗代谢类叶酸拮抗剂：甲氨碟呤嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，氟铁龙，希罗达胞苷类：阿糖胞苷，吉西他滨嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤25抗肿瘤药物—抗代谢类26••作用机制-化学结构与正常代谢物相似，竞争抑制核酸代谢的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质，从而影响DNA合成-主要干扰核酸的合成，S期细胞作用最大—周期特异性，对非增殖细胞作用很小-剂量提高曲线变平，对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻抗肿瘤药物—抗代谢类27二氢叶酸还原酶甲氨喋呤(MTX)FH2FH4尿嘧啶+N5-10methyleneFH4脱氧核苷酸（dUMP）5-氟尿嘧啶(5-FU)嘌呤核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)胸苷酸合成酶(TS)氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP）DNADNA聚合酶阿糖胞苷(Arac)吉西他滨6MP、6TG抗肿瘤药物—抗肿瘤抗生素28造成DNA双链解离干扰DNA转录和mRNA合成蒽环类抗生素插入DNA双链附近碱基对抗肿瘤药物—抗肿瘤抗生素其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素博莱霉素可以引起肺纤维化，累计剂量29抗肿瘤药物—微管蛋白抑制剂长春花碱类30•抗有丝分裂—与微管蛋白结合，使之不能聚合，细胞分裂停止在中期•包括：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺等•常见毒性是神经毒性和骨髓毒性紫杉类：•抗有丝分裂—阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂•包括：紫杉醇，紫杉特尔•副作用：过敏、骨髓抑制，神经毒性、脱发等微管蛋白抑制剂31干扰微管白合成:秋水仙碱长春碱类干扰微管蛋白解聚:Taxoids微管蛋白微管20nm抗有丝分裂类抗肿瘤药物着丝点可溶性微管蛋白二聚体核膜片断32Taxoids促进微管蛋白聚合防止微管蛋白解聚长春碱类抑制纺锤丝的形成有丝分裂前中期抗肿瘤药物—拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶I抑制剂：喜树碱类：CPT-11，Topotecan使DNA单链断裂，干扰DNA复制副作用：CPT-11引起乙酰胆碱综合征，迟发性腹泻，恶心，呕吐，骨髓抑制适应症：肠癌、SCLC、卵巢癌33抗肿瘤药物—拓扑异构酶抑制剂干扰拓扑异构酶II：鬼臼类：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙使DNA双链断裂，干扰DNA复制主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，SCLC，难治性NHL34主要内容肿瘤化疗的概念肿瘤细胞生物学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用35抗肿瘤药物毒副作用近期36共性①骨髓抑制个性②胃肠道反应③脱发④局部刺激（药物外渗）⑤过敏反应①心脏毒性②肺毒性③神经系统毒性④肝脏毒性⑤肾脏毒性•血WBC的下降：感染（抗菌治疗和G-CSF的应用）•血RBC的下降：贫血（输注RBC和Epo的应用）•血小板下降：出血（输注血小板和Tpo的应用）•恶心、呕吐：5－HT3受体拮抗剂•口腔溃疡：漱口，抗菌治疗•腹泻、腹痛：抗菌治疗、水电解质平衡抗肿瘤药物毒副作用远期⑴致癌⑵不育(3)生长发育障碍或迟缓37主要内容肿瘤化疗的概念肿瘤细胞生物学抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用38化疗的临床应用——化学治疗目的根治性化疗（CurativeChemotherapy）辅助性化疗（AdjuvantChemotherapy）新辅助化疗（NeoadjuvantChemotherapy）姑息性化疗（PalliativeChemotherapy）研究性化疗（InvestigativeChemotherapy）39化疗的临床应用—根治性化疗化疗可能治愈的肿瘤：急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、HD、睾丸生殖细胞癌、卵巢癌、儿童肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文氏瘤等。40化疗的临床应用—根治性化疗适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准联合化疗方案足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔加强支持治疗，积极防治化疗合并症41化疗的临床应用—辅助化疗根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。术后尽早开始化疗应用标准方案乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，肺癌、儿童实体瘤等42化疗的临床应用—新辅助化疗手术或放射治疗前的化疗增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应应用标准方案适于部分头颈癌，直肠癌，骨肉瘤，乳腺癌等43化疗的临床应用—姑息性化疗晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量非根治性治疗，注意权衡化疗利弊晚期非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，肾癌，恶黑，胰腺癌，乳腺癌等44化疗的临床应用—研究性化疗定义：新药或新的化疗方案的临床研究内容：目的、计划、观察、评价原则：低毒、有效，遵守医学伦理学45化疗疗效与毒性的平衡46疗效安全性合理应用化疗的策略治疗后患者的存活期及生活质量47化疗的临床应用—合理用药的原则选择方案原则：有标准治疗方案的，应首选标准治疗方案。联合化疗原则：–单药有效–作用机制、作用时相不同–毒性不同–临床证实有效48小结化疗的概念肿瘤生物学：细胞周期、增殖比率、倍增时间抗肿瘤药物的分类：周期、作用机理抗肿瘤药物的不良反应肿瘤化学治疗的临床应用49CMF无化疗19704.2%获益蒽环类药物19804.3%获益紫杉类药物20005.1%获益乳腺癌辅助化疗历史及其生存获益Her2+:化疗＋曲妥珠单抗6%获益2006辅助化疗的进展不断改善早期乳腺癌患者总生存率主要内容哪些患者需要进行辅助化疗？何时开始辅助化疗？选择何种辅助化疗方案？乳腺癌辅助化疗的适应症NIHConsensusDevelopmentConference20004th1.大多数局限期乳癌，只要肿瘤直径1cm，无论病人有无绝经，淋巴结有无转移，以及激素受体状况，都应该接受辅助化疗。2.对于肿瘤1cm，淋巴结阴性病人，是否需要化疗应个体化。乳腺癌：不同分子亚型组成Sørlieetal.PNAS,