北京大学药理学课件第四十四章--抗病毒药和抗真菌药

2020/5/18药理学第四十四章抗病毒药和抗真菌药2020/5/18药理学内容提要抗病毒药治疗艾滋病的抗HIV药治疗疱疹病毒药物治疗流感病毒药物治疗肝炎病毒的药物抗真菌药抗生素类抗真菌药唑类抗真菌药丙烯胺类抗真菌药嘧啶类抗真菌药2020/5/18药理学教学基本要求•学习重点–掌握：抗HIV药、抗真菌药主要药物的特点。–熟悉：其他药物的作用特点。2020/5/18药理学第一节抗病毒药•病毒包括DNA及RNA病毒•病毒侵入人体的过程：病毒吸附(attachment)并穿入(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)，然后病毒颗粒装配(assembly)成熟并从细胞内释放(release)出来。2020/5/18药理学第一节抗病毒药2020/5/18药理学抗病毒药的作用机制竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖阻碍病毒穿人和脱壳，如金刚烷胺能抑制A型流感病毒的脱壳和病毒核酸到宿主胞浆的转移而发挥作用阻碍病毒生物合成增强宿主抗病能力，如干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配第一节抗病毒药2020/5/18药理学抗HIV(humanimmunodeficiencyvirus）药•当前抗HIV药主要通过抑制反转录酶或HIV蛋白酶发挥作用，包括–核苷反转录酶抑制剂(nucleosidereversetranscrlptaseinhibitors，NRTIs)–非核苷反转录酶抑制剂(non-nucleosidereversetranscriptaseinhibltors，NNRTIs)–蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitors，PIs)第一节抗病毒药2020/5/18药理学抗HIV药•NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物，包括嘧啶衍生物如齐多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他宾(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(1amivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羟肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韦(abacavir，ABC)第一节抗病毒药2020/5/18药理学齐多夫定（ZDV）是第一个获准治疗艾滋病的药物。ZDV为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用。引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少；还有一定骨骼肌和心肌毒性。第一节抗病毒药2020/5/18药理学扎西他滨是第三个HIV逆转录酶抑制剂，为胞嘧啶核苷类似物，有对抗HIV-I和HIV-2的活性,竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病毒DNA的延伸。2.用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗。或与齐多夫定合用治疗晚期HIV感染，临床显示比单用其中任何一种疗效都好且不增加副作用。第一节抗病毒药2020/5/18药理学司他夫定为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。与其它抗病毒药物联合使用，用于治疗HIV感染，可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者。第一节抗病毒药2020/5/18药理学拉米夫定是一种胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，而不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢。用于艾滋病的治疗。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。第一节抗病毒药2020/5/18药理学去羟肌苷能抑制HIV的复制。其作用机制与ZDV相似。应在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。与其他抗病毒药物联合使用，用于治疗Ⅰ型HIV感染艾滋病的治疗。严重毒性是胰腺炎，其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎。第一节抗病毒药2020/5/18药理学•非核苷反转录酶抑制剂NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)和依法韦恩茨(efavirenz)。••NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感染，因单独应用时HW可迅速产生耐药性。第一节抗病毒药2020/5/18药理学蛋白酶抑制剂(PIs)利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)沙奎那韦(saquinavir)英地那韦(indinavir)安普那韦(amprenavir)第一节抗病毒药2020/5/18药理学治疗疱疹病毒药物阿昔洛韦是目前最有效的抗单纯疱疹病毒药物之一，对乙型肝炎病毒也有一定作用。作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻断病毒的DNA合成。为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。第一节抗病毒药2020/5/18药理学阿昔洛韦是目前最有效的抗单纯疱疹病毒药物之一，对乙型肝炎病毒也有一定作用。作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻断病毒的DNA合成。为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。第一节抗病毒药2020/5/18药理学伐昔洛韦伐昔洛韦(valacyclovir)为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达血浓度为口服阿昔洛韦后的5倍。抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。第一节抗病毒药2020/5/18药理学更昔洛韦更昔洛韦(ganciclovir)对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒抑制作用较强，约为阿昔洛韦的100倍。骨髓抑制等不良反应发生率较高。只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。第一节抗病毒药2020/5/18药理学曲氟尿苷曲氟尿苷(trifluridine)为卤代嘧啶类核苷，在细胞内磷酸化成三磷酸曲氟尿苷活化形式，可掺人病毒的DNA分子而抑制其合成，主要抑制HSV-1、HSV-2、牛痘病毒和某些腺病毒。局部应用治疗眼部感染，是治疗疱疹性角膜结膜炎和上皮角膜炎应用最广泛的核苷类衍生物。滴眼时可能引起浅表眼部刺激和出血。第一节抗病毒药2020/5/18药理学碘苷碘苷(idoxuridine)又名疱疹净，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。本品全身应用毒性大，临床仅限于局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染。第一节抗病毒药2020/5/18药理学抗流感病毒药金刚乙胺和金刚烷胺可特异性抑制A型流感病毒，大剂量也可抑制B型流感病毒、风疹和其他病毒。金刚乙胺抗A型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。主要用于预防A型流感病毒的感染。不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。第一节抗病毒药2020/5/18药理学利巴韦林•利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。•对多种RNA和DNA病毒有效，A型和B型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。••以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。••治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳。第一节抗病毒药2020/5/18药理学奥斯米韦药物的活性代谢产物抑制Ａ型和Ｂ型流感病毒的神经氨酸酶。通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。治疗流行性感冒。报告最多的不良反应是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在服用第一剂时发生。第一节抗病毒药2020/5/18药理学抗肝炎病毒药物干扰素是机体细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。干扰素有三种（，，），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。与利巴韦林联合应用较单用效果更好。第一节抗病毒药2020/5/18药理学干扰素干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用。在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。与利巴韦林联合应用较单用效果更好第一节抗病毒药2020/5/18药理学第二节抗真菌药•抗真菌药物(antifungalagents)是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为–抗生素类(antibiotic)抗真菌药–唑类(azole)抗真菌药–丙烯胺类(allylamine)抗真菌药–嘧啶类(pyrimidine)抗真菌药如氟胞嘧啶等。2020/5/18药理学抗生素类抗真菌药两性霉素B(amphotericinB)两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。第二节抗真菌药2020/5/18药理学两性霉素B临床应用静脉滴注用于治疗深部真菌感染。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、指甲及粘膜等表浅部真菌感染。第二节抗真菌药2020/5/18药理学两性霉素B不良反应•较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。•如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。•应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量。第二节抗真菌药2020/5/18药理学制霉素(nystatin，制霉菌素，fungicidin，nilstat，mycostatin)•••抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。••制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。••局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。第二节抗真菌药2020/5/18药理学灰黄霉素(grifulvin，grisactin)杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽胞菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。灰黄霉素可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋白前体细胞中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。第二节抗真菌药2020/5/18药理学灰黄霉素(grifulvin，grisactin)主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，指(趾)甲癣疗效较差。常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。第二节抗真菌药2020/5/18药理学唑类抗真菌药唑类(azoles)抗真菌药可分成咪唑类(imidazoles)和三唑类(triazoles)。咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染首选药。三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗深部真菌感染首选药。第二节抗真菌药2020/5/18药理学作用机制可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺