胆汁淤积性疾病的诊治进展-PPT精选文档49页

胆汁淤积的诊断和治疗进展同济大学附属同济医院消化科2019.7定义和概述病理生理状态而非疾病胆汁形成减少和/或胆汁流动障碍临床可表现为黄疸、乏力、和瘙痒在无症状患者中，早期生化异常往往表现为ALP和-GT升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症类型肝内胆汁淤积：肝细胞和胆管细胞肝外胆汁淤积胆汁淤积的生化指标（EASL，2009）ALP（AKP）水平高于1.5倍正常值上限（ULN）+-GT水平高于3倍正常值上限（ULN）1.2.胆汁的形成和分泌胆汁的形成和分泌肝细胞和胆管细胞转运体肝外胆汁淤积形成主要机制ZollnerG&TraunerM.ClinLiverDis2019;12:1肝内胆汁淤积形成主要机制转运蛋白转运功能遗传缺陷活性表现肝窦基侧膜NTCP胆盐不明明显降低OATP2有机阴离子中度降低毛细胆管膜BSEP胆盐PFIC2中度降低MDR1多种特异性有机溶质无变化MDR3磷脂酰胆碱PFIC3无变化MRP1有机阴离子增加MRP2有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素Dubin-Johnson综合征降低MRP3有机阴离子，胆盐增加CFTR氯离子囊性纤维化FIC1氨基磷脂PFIC1无变化胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化肝细胞性胆汁淤积败血症、毒血症所致胆汁淤积病毒性肝炎胆汁淤积酒精或非酒精性脂肪性肝炎药物或胃肠外营养所致胆汁淤积遗传性疾病如：良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）、ABCB4缺乏妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）、红细胞生成性原卟啉症恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病管壁发育异常：如先天性肝纤维化血管性疾病如布-加综合症、静脉闭塞性疾病肝硬化（各种原因）胆管细胞性胆汁淤积PBC、PSC及合并AIH重叠综合症IgG4相关性胆管炎特发性成人肝内胆管缺失症管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征囊性纤维化药物性胆管病移植物抗宿主病继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等肝外胆汁淤积胆系疾病胆总管结石先天性肝外胆管闭锁胆总管/Oddi括约肌狭窄胆管寄生虫胆总管囊肿肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）最近，由荷兰Ulrich教授、美国EricGershwin教授等牵头，正式倡议，将PBC（原发性胆汁性肝硬化更名为原发性胆汁性胆管炎）PrimaryBiliaryCirrhosisPrimaryBiliaryCholangitisPBCPBCJHepatol,2019有助于缓解PBC患者的心理压力，增强战胜疾病的信心PBC更名ChangingNomenclatureforPBC:From‘cirrhosis’to‘cholangitis’UlrichBeuers1*,M.EricGershwin2,RobertG.Gish3,PietroInvernizzi4,DavidE.J.Jones5,KeithLindor6,XiongMa7,IanMacKay8,AlbertParés9,AtsushiTanaka10,JohnM.Vierling11,RaoulPoupon12JournalofHepatology,2019(Accepted)SubmittedtoHepatology,GUTandGastroenterology欧州肝病学会（EASL）Statement5.225.9416.467.532.728.3113.987.3212.9935.9742.867530.770102030405060708012345678910111213上海地区各型慢性肝病中胆汁淤积的发生率慢性病毒性肝炎病毒性肝炎肝硬化酒精性肝炎酒精性肝硬化（%）非酒精性脂肪肝药物性肝病隐源性肝硬化混合性肝硬化血吸虫性肝硬化肝肿瘤原发性胆汁性胆管炎原发性硬化性胆管炎自身免疫性肝炎陆伦根，等.上海数据，2019病因男性女性总人群P值总发生率+-+-+-（%）慢性病毒性肝炎9616683469413023620.4315.22病毒性肝炎肝硬化4764516353639980.1075.94酒精性肝炎1261151366-16.46酒精性肝硬化78501786-7.53非酒精性脂肪肝122014136-2.70药物性肝病20392780471190.23628.31隐源性肝硬化43394713800.0.47413.98混合性肝硬化33008338-7.32血吸虫性肝硬化52654110670.74312.99肝肿瘤12821031731592830.13435.97原发性胆汁性肝硬化32182621280.73342.86原发性硬化性胆管炎112031-75自身免疫性肝炎05813818-30.77性别在多型胆汁淤积性肝病中的分布差异陆伦根，等.上海数据，2019胆汁淤积的病因Prevalenceaccordingtoetiology(%)15%17%26%26%16%ViralAlcoholicDrugrelatedAutoimmuneCryptogenicPrevalenceaccordingtodiagnosis(%)20%25%32%8%15%CirrhosisPBCPSCCPHCAHBortoliniM,etal.DrugInvest,1992;4(Suppl4):S83-89.PBC:原发性胆汁性胆管炎；PSC:原发性硬化性胆管炎CPH:慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析胆汁淤积的结局BileacidshBileacidshApoptosisNecrosisFibrosisBileacidsCytokines,chemokinesCholangiocyteBileBloodHepatocytePaumgartnerandPusl,ClinLiverDis2019,12:53胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）有毒物质在肝脏潴留肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变细胞代谢受损细胞变性、坏死肝功能受损肝纤维化肝细胞再生Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992肝硬化胆汁淤积的临床和生化表现生化表现碱性磷酸酶升高（AKP）谷氨酰转肽酶升高（-GT）高胆红素血症高结合胆红素血症高胆固醇血症及黄色瘤形成血清胆汁酸盐升高CA-199升高临床表现瘙痒疲倦脂肪吸收不良所致脂肪泻脂溶性维生素吸收不良胆固醇吸收不良骨质疏松病史、体检肝功能试验ALP和γ-GT↑B超、CT胆管扩张胆管不扩张肝外胆汁淤积肝内胆汁淤积CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻手术、内镜、经皮介入无梗阻肝活检胆汁淤积诊断步骤EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases,JHepatol2009;51:237-267临床常见胆汁淤积性肝病原发性胆汁性胆管炎（PBC)原发性硬化性胆管炎(PSC)PBC或PSC-自身免疫性肝炎重叠综合征IgG4相关性胆管炎药物性胆汁淤积性肝病遗传性胆汁淤积性肝病妊娠期胆汁淤积性肝病病毒性肝炎后胆汁淤积原发性胆汁性胆管炎（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破坏抗线粒体抗体（+）抗线粒体抗体M2、M4（+）原发性硬化性胆管炎(PSC)CommonbileductDuodenum胆管闭塞性肝纤维化IgG4相关性胆管炎胆酶升高明显IgG4血清学、组织学均（+）线粒体抗体AMA、AMA-M2均（-）组织学可见小胆管周围成纤维细胞呈席纹状改变可伴有胰腺和/或肾脏的损伤对激素治疗反应良好IgG4相关性疾病自身免疫性胰腺炎（AIP）IgG4相关性胆管炎IgG4相关性唾液腺炎（MD）IgG4相关性肾病IgG4相关性垂体炎后腹膜纤维化肝内胆汁淤积药物性胆汁淤积性肝病(2009年EASL建议)诊断药物性胆汁淤积肝病（ALP2×ULN或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值2）主要依据药物摄入和临床起病的时间关系，并除外其他病因（Ⅲ/C1）。肝活组织检查并非必需（Ⅲ/C2）。即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测(Ⅲ/C2)；可应用UDCA或糖皮质激素进行试验性治疗。妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)妊娠期瘙痒血清ALT水平以及空腹胆汁酸水平升高除外其他原因的肝功能异常或瘙痒产后血清肝功能完全正常后，ICP的诊断即可得到确证胆汁淤积治疗选择去除病因和病因治疗保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死增加胆汁流动和胆汁分泌抑制肝纤维化形成和肝硬化发生胆汁淤积药物治疗的靶点PaumgartnerandPusl,ClinLiverDis2019,12:53-80胆汁淤积治疗药物选择熊去氧胆酸(UDCA)S-腺苷蛋氨酸糖皮质激素其他：如核受体类药物和中药等熊去氧胆酸(UDCA)一种亲水、非细胞毒性胆汁酸它是熊胆汁成分之一化学结构为3α，7β－二羟－5β－胆烷酸分子式为C24H4O4，分子量为392.6正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病YearsBilirubin(µmol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Pouponetal.,NEnglJMed,1991012UDCA能改善PBC患者的胆汁分泌PBC:UDCA延缓纤维化进展Corpechotetal.,Hepatology2000;32:1196-9%每年PBC:死亡和肝移植(荟萃分析,7个对照研究,共783名患者)Shietal.,AmJGastroenterol2019;10:1529-1538%p=0.02p=0.03Olssonetal.,Gastroenterology,2019;129:1464PSC:UDCA与安慰剂的生存率比较PSC:超高剂量UDCA(n=150;28-30mg/kg)Lindoretal.,Hepatology2009数量024681012DeathLivertransplantationUDCAPlaceboS腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞增加胆汁的流动和排泄转甲基促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性增加Na+-K+-ATP酶活性修复肝脏功能抗氧化抗自由基降低胆汁酸的毒性转硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐解毒保肝SAMe促进肝细胞复制、组织再生恢复丙氨化作用RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2019;111:17-21随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I)RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2019;111:17-21随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积瘙痒肝外表现的处理（EASL)瘙痒：消胆胺已得到广泛应用。孕烷X受体（PXR）激动剂、利福平是广泛使用的两种二线药物。口服阿片类拮抗剂可作为第三线药物。疲乏：尚无特异性治疗能够逆转PBC的疲乏，尽管辅助性或心理性临床治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并不能显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。胆汁淤积瘙痒常用药物BergasaN.ClinLiverDis12(2019)219–234药物治疗原理剂量不良反应消胆胺增加粪便排泄瘙痒原餐后服用4g，口服，每天不超过16g腹胀、便秘、吸收不良UDCA保护肝细胞和胆管，增加胆汁排泄13-15mg/kg/日，口服大便次数多S-腺苷蛋氨酸增加肝细胞胆汁转运1.0-2.0g/日，静脉注射安全性好