Mitsunobu-反应手性翻转

药明康德内部保密资料经典化学合成反应标准操作Mitsunobu反应编者：谢军药明康德新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作—Mitsunobu反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page1of23目录1．前言…………………………………………………………………22．醇的翻转………………………………………………………………32.1Mitsunobu法醇的构型翻转合成方法示例………………………………………73．Mitsunobu醚化反应…………………………………………………83.1Mitsunobu法醚的合成方法示例…………………………………………………94．Mitsunobu氨基取代反应……………………………………………104.1Mitsunobu法利用苯磺酰胺合成胺方法示例…………………………………134.2Mitsunobu法利用DPPA合成伯胺方法示例……………………………………134.3Mitsunobu法分子内关环合成相应的环状胺方法示例…………………………144.4Mitsunobu法合成丙二烯方法示例………………………………………………145．Mitsunobu硫代反应…………………………………………………165.1Mitsunobu法合成硫醚方法示例………………………………………………166．Mitsunobu卤代反应…………………………………………………186.1Mitsunobu法合成卤代物方法示例……………………………………………187．其他手性翻转试剂…………………………………………………20经典合成反应标准操作—Mitsunobu反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page2of231.前言1967年，OyoMitsunobu报导了在三苯膦（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇缩合成酯的新方法1。当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转。经过多年的研究和发展，形成了一大类合成方法，我们称之为Mitsunobu反应。这类反应被广泛应用在有机合成，特别是天然产物的合成中2。经典合成反应标准操作—Mitsunobu反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page3of232．醇的翻转在Mitsunobu反应中，DEAD和三苯膦首先生成一个活性的甜菜碱式中间体（betaineintermediate），这个活性中间体夺取作为亲核试剂的酸的质子并同时活化醇，随后经过SN2取代，得到手性翻转的酯；将得到的酯水解，其净结果是醇的构型翻转。ROROHArOK2CO3MeOH反应在很温和的条件下进行，通常反应温度是在0oC到室温，大部分基团都不会影响反应。但亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体（betaineintermediate）的pKa值（～13），否则亲核试剂的质子不能被中间体（betaineintermediate）夺取，反应不能进行。低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶剂。经典合成反应标准操作—Mitsunobu反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page4of23最早将Mitsunobu手性翻转用于天然产物的合成的一个例子如下，只需一步就将5α-choletan-3β-ol转变为5α-choletan-3α-ol，而此前这个转化需要好几步反应才能实现3。1991年，EliLilly的化学家Martin和Dodge发现用p-硝基苯甲酸（PNBA）作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效4。Buszek和Jeong据此合成了OctalatinA和B的前体5。经典合成反应标准操作—Mitsunobu反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page5of23p-硝基苯甲酸（PNBA）还能有效地抑制副反应：醇的消除6。所以，在Mitsunobu反应中，通常使用p-硝基苯甲酸（PNBA）。Tsunoda等发现，对于位阻较大的醇，TMAD(N,N,N’,N’-tetramethyl-azodicarboxamide)和三丁基膦的体系效果比较好7。分子内的Mitsunobu反应为内酯的合成提供了一个有效的方法。Verderas等利用这个方法合成了一系列的氨基酸8。经典合成反应标准操作—Mitsunobu反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page6of23磺酸类化合物也能参与Mitsunobu反应，在生成磺酸酯的同时得到手性翻转的产物9,10。经典合成反应标准操作—Mitsunobu反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page7of232.1Mitsunobu法醇的构型翻转合成方法示例Inversionof(-)-menthol11OHPBANPPh3/DEADOOO2NA250-mL,three-necked,round-bottomedflaskisequippedwithastirringbar,nitrogeninlet,rubberseptum,andthermometer.Theflaskischargedwith3.00gof(1R,2S,5R)-(−)-menthol(19.2mmol),12.9gof4-nitrobenzoicacid(77.2mmol),20.1goftriphenylphosphine(PPh3)(76.6mmol),and150mLoftetrahydrofuran.Theflaskisimmersedinanicebath,and12.1mLofdiethylazodicarboxylate(77mmol)isaddeddropwiseataratesuchthatthetemperatureofthereactionmixtureismaintainedbelow10°C.Uponcompletionoftheaddition,theflaskisremovedfromtheicebathandthesolutionisallowedtostiratroomtemperatureovernight(14hr)andsubsequentlyat40°Cfor3hr.Thereactionmixtureiscooledtoroomtemperature,dilutedwith150mLofether,andwashedtwicewith100mLportionsofsaturatedaqueoussodiumbicarbonatesolution.Theaqueouslayersarecombinedandback-extractedwith100mLofether.Thecombinedorganiclayersaredriedoversodiumsulfate.Excesssolventandothervolatilereactioncomponentsarecompletelyremovedunderreducedpressureinitiallyonarotaryevaporatorandthenunderhighvacuum(approximately0.2mmfor3hrat30°C).Theresultingsemi-solidissuspendedin40mLofetherandthesuspensionisallowedtostandatroomtemperatureovernight.Themixtureisstirredwhile20mLofhexanesisslowlyadded.Theresultingwhitesolidisfilteredundervacuumandthefiltercakeiswashedwith200mLof50%(v/v)ether-hexanes.Thesolventisremovedfromthefiltrateonarotaryevaporatorunderreducedpressuretogiveayellowoilthatisdissolvedin10mLofmethylenechlorideanddilutedwith40mLof8%ether-hexanes.Thesolutionisappliedtoaflashchromatographycolumnandelutedwith8%ether-hexanestogive5.03g(85.6%)ofpurenitrobenzoateesterasawhitecrystallinesolid.经典合成反应标准操作—Mitsunobu反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page8of233．Mitsunobu醚化反应在Mitsunobu反应中，羟基也可以作为亲核试剂参与SN2取代，结果是生成醚。但通常只限于酚羟基和pKa13的羟基，否则反应不能进行。如下面苯酚的葡糖苷化，两步收率达到55％12。如果作为亲电试剂的羟基活性足够高，或反应生成稳定的环状产物，对于较低活性的羟基，Mitsunobu醚化反应也能进行13。Tsunoda等发现TMAD能促进反应进行，从而得到较高的产率14。经典合成反应标准操作—Mitsunobu反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page9of233.1Mitsunobu法醚的合成方法示例OHPPh3,DIADTHF,0-25oCHOCHO+OCHOAsolutionofbenzylalcohol(0.200g,1.85mmol),4-hydroxybenzaldehyde(0.226g,1.85mmol),andPPh3(0.582g,2.22mmol)wasstirredindryTHF(20mL)at0°Cunderanitrogenatmosphere.TothismixturewasaddeddropwiseDIAD(0.44mL,2.22mmol)overaperiodof5min,andthereactionwasmonitoredbyTLC.Aftercompletedisappearanceofstartingmaterial(1h),thesolventwasevaporatedunderreducedpressureandtheresultingoilpurifiedbyflashcolumnchromatography(hexane/AcOEt,8/2).Phenylether(0.297g,76%)wasfinallyobtainedasawhitepowderafterprecipitationfromCH2Cl2/petroleumether.15经典合成反应标准操作—Mitsunobu反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page10of234．Mitsunobu氨基取代反应氨基化合物也可以作为Mitsunobu反应中的亲核试剂，取代羟基，生成取代的氨基化合物。同样，参与反应的胺必须有足够的酸性（pKa13），能被PPh3/DEAD体系夺去质子。酰胺，磺酰胺，亚胺和叠氮化合物都可以参与反应。Weinreb用这种方法，在经过连续两次的Mitsunobu反应后，合成了天然产物SarainA的主环16。近年来，相继发展了一些用于Mitsunobu氨基取代反应的试剂，这些试剂在取代后，再脱去保护基而得到各种氨基化合物。Hart和Campbell报导2-[(trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl（TES）保护的Boc酰胺，在Mitsunobu氨基取代后，可以去保护生成Boc保护的胺或胺的盐酸盐17。Fukuyama报导硝基苯磺酰胺类化合物在经过Mitsunobu氨基取代后，能方便地用苯硫酚脱去磺酰基，得到仲胺18。经典合成反应标准操作—Mitsunobu反应药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page11of23Bach和Kather报导Fmoc保护的磺酰