李树德--注射剂作业的环境监测与合规 - PDA技术报告13

注射剂作业的环境监测与合规-PDA技术报告13EMProgramPerPDATR-13ForGMPCompliance李树德MichaelLeeJune20,2013环境监测日常无菌保证法规和标准•USP1116Microbiologicalevaluationofcleanroomsandothercontrolledenvironments•PDATechnicalreportNo.44Qualityriskmanagementforasepticprocess•PDATechnicalreportNo.13FundamentalsofanEnvironmentalmonitoringprogram•PDATechnicalreportNo.35AproposedTrainingModelfortheMicrobiologicalFunctioninthePharmaceuticalIndustry•PDATechnicalreportNo.22ProcessSimulationforAsepticallyfilledproductsReferencesReferencesTitle21CodeofFederalRegulations(CFR)Parts210,211and600FDAGuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessingQ7AGMPGuidanceforAPIRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolumeIV–‘GoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts’(EudraLex)––Annex1‘ManufactureofSterileMedicinalProducts’–Annex2ManufactureofBiologicalMedicinalProducts–Annex18GMPforAPIsUSPharmacopoeia–GeneralChapter1116MicrobiologicalEvaluationofCleanroomsandOtherControlledEnvironmentsISPE–BaselinePharmaceuticalEngineeringGuide,AGuideforNewFacilities.Volume6PharmaceuticalsReferencesInternationalStandardsOrganization(ISO)–CleanroomsandAssociatedControlledEnvironments–Part1:14644-1:ClassificationofAirCleanliness1.–CleanroomsandAssociatedControlledEnvironments–Part2:14644-2:SpecificationforTestingandMonitoringtoProveContinuedCompliancewithISO14644-1.PDA–TechnicalReport(TR)13FundamentalsofEnvironmentalMonitoringProgram–TR22ProcessSimulationTestingforAsepticallyFilledProducts–TR28ProcesssimulationTestingforSterileBulkPharmaceuticalsBooks–MicrobiologyinPharmaceuticalManufacturing.EditorR.Prince,PDAandDavisHorwoodInternationalPublishing,Ltd.2001.Regulations无菌工艺无菌工艺涉及如何保护暴露产品与产品的接触面,使其免于受到来自于人员或者环境微生物的污染如果对无菌制剂生产环境的有害影响条件未用【可测量方式】加以明确（未能有效监测或控制）或是【取样与测试方法】缺乏灵敏度（探测污染能力不足）后果：无菌工艺结果难以预料PDATR-44AsepticQRM•2008年PDA美国美国注射剂协会发布了TR－44•第44号技术报告《无菌工艺质量风险管理》PDA《无菌工艺质量风险管理》ICH《质量风险管理》指南(Q9)发布后第一个质量风险管理在无菌工艺应用的指南阐述了在ICH《质量风险管理》指南(Q9)基础上实施质量风险详细过程明确了无菌工艺的特殊性用四个具体例子解释了质量风险管理在无菌工艺的实际应用PDA《无菌工艺质量风险管理》介绍了质量风险管理的基本概念介绍了一种可作为【风险评估】工具的模式:失效模式影响分析(FMEA)四个假设风险评估设计的例子如何实施质量风险评价如何应用失效模式评价相关的影响PDATR-44《无菌工艺质量风险管理》共八章第一章:绪论第五章:结论第二章:专业术语第六章:附录第三章:无菌工艺与质量风险管理第七章:参考第四章:无菌工艺质量风险管理模式第八章:建议阅读风险注射剂作业的环境监测WHO823/923TR2环境监测USP1116&JP环境监测环境监测ProgramRequirement环境监测方案ProgramRequirement环境监测方案ProgramRequirement环境监测方案ProgramRequirement【知行合一】与GMP1508年，王守仁首次提出【知行合一】的学说。“知”，主要指意识和思想意念。“行”，主要指践履和实际行动。“知行合一”的思想包括两层意思。1、知中有行，行中有知。知识必然要表现为【行动】，不行动不能算【真知】。2、以知助行，以行动完善知识。知是行的【主意】，行是知的【工夫】；知是【行之始】，行是【知之成】。GMP是【合规行为】的指导思想，按照GMP的要求去行动是达到“良好合规”的工夫。在GMP指导下进行的【合规行为】是GMP的实践，符合GMP规范要求的【合规行为】是有助于“GMP知识”的完善。实践是检验真理的唯一标准GMP的实践就是执行力CreatinganEffectiveContaminationControlandEnvironmentalMonitoringProgram环境监测与合规的【知行合一】+【PDCA良性循环】行：合规，控制污染知：环境监测环境监测PDATR-13FundamentalsofanEnvironmentalMonitoringProgram环境监测基础PDA技术报告-131.环境洁净级别分类2.对环境监测体系的支持3.环境监测体系4.系统性的监测5.监测体系的调试与验证PDATR-13二、环境监测体系清洁和消毒取样位置的选择取样频率警戒和纠偏限度环境监测数据管理细菌鉴定偏差调查/CAPA建立纠偏措施和预防措施系统FundamentalsofanEnvironmentalMonitoringProgram环境监测基础PDA技术报告TR13内容1.环境洁净级别分类2.环境监测体系3.系统性的监测一、环境洁净级别分类洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3Atrest静态Inoperation动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000不作规定Notdefined一、环境洁净级别分类级别b浮游菌CFU/m3沉降碟（Φ）CFU/4小时c接触碟（Φ）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－微生物控制标准二、环境监测体系1.清洁和消毒2.取样位置的选择3.取样频率4.警戒和纠偏限度5.环境监测数据管理6.细菌鉴定7.偏差调查/CAPA建立纠偏措施和预防措施系统二、环境监测体系1，清洁和消毒执行清洁和消毒程序是整个工厂管理的重要组成。要用环境监测数据来评价这些程序的有效性•影响消毒消毒的因素：消毒剂类型，左右时间，待消毒表面•消毒剂效率测试•残留去除二、环境监测体系•空气悬浮粒子监测确定采样点位置•按公式（B.1）求出最少的采样点数目：•NL＝式中NL—最少采样点数（四舍五入为整数）。•A—洁净室或洁净区的面积，以㎡计。•注:在水平单向层流时，面积A可以看作是与气流方向呈垂直流动的空气的截面积。二、环境监测体系•空气悬浮粒子监测每个采样点的每次采样量VS用下式确定：20VS＝——×1000Cn·mVS—每个采样点每次最少采样量，用升表示Cn·m—为相关等级规定最大被考虑粒径之等级限值（pc/m3空气）。20—粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到粒子数连续监测系统二、环境监测体系•空气浮游菌监测–浮游菌监测（主动法）»撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪»应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）»仪器应经过校验–沉降菌监测（被动法）»沉降碟在空气中的暴露时间4小时»监控整个灌装过程»只能给出定性和半定量的数据»应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价二、环境监测体系•环境表面监测–应当对接触产品的表面、地面、墙以及设备定期进行监测–接触碟–用于平整表面»取样面积25cm2»培养基要凸起，高于碟子边缘»培养基中含有中和剂–表面擦试法-用于非规则表面»擦拭面积大约为25cm2»定性或定量–表面样应在无菌操作结束时取（以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险）–擦拭法和接触碟法均可使用二、环境监测体系2，取样位置的选择：•哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？•在生产过程中，什么地点最容易长菌？•取样点的选择需要统计学设计或根据网格法来确定？在常规监测中，有一些点需要周转取样吗？•哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难凑效的部位？•什么活动会导致污染的扩散？•在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？二、环境监测体系2，取样位置的选择：系统取样点环境空气（灌装线）接近敞开和/或者已灌装的容器洁净室空气最接近工作区域水使用点表面（厂房）地面、门把手、墙、帘子表面（设备）灌装线、控制面板、供胶塞的料斗压缩空气离开压缩机最远点无菌检查系统最接近真空源的接口灌装线操作人员至少要检手指印单向流（例如，单向流罩）靠近活动最多的区域取样点举例二、环境监测体系2，取样位置的选择：无菌灌装线–应以微生物污染的风险为基础来考虑–取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如：»在灌装针头处»将产品装载入冻干腔室处»胶塞供料桶»无菌部件进行连接操作的部位»不影响生产过程的操作人员频繁活动处•靠近产品，但不接触产品的位置二、环境监测体系3，取样频率•批生产动态监测•日常监测•轮转监测选择取样频率的关键点是尽可能鉴别出系统潜在的缺陷。二、环境监测体系3，取样频率:USP1116洁净区取样频率100级或更高级别每班一次100级区毗连的支持性区域(如：10,000级)每班一次其它支持性区域(100,000级)每周二次可能与产品/容器相接触的区域每周二次无菌生产区的其它支持性区域（不与产品相接触，通常为100,000级或更低）每周一次二、环境监测体系4，警戒和纠偏限度•纠偏限度：–相关GMP和药典的法规要求，–连续三次超过下列警戒限度视为超过一次纠偏限度•警戒限度：–根据验证数据–历史的运行监测结果基于统计学制定的二、环境监测体系5，数据管理•监测日期•取样地点•取样方法•微生物菌落数或微粒数，•鉴别结果•产品批号•目前的纠偏限度二、环境监测体系5，数据管理：趋势分析•分析的目标•用警戒/纠偏值来确定•“纠偏措施”•确定现行的警戒/纠偏限度•标准是否恰当•用定期报告来更新管理。•年度报告中包括数据的总结和对纠偏限度的回顾二、环境监测体系6，细菌鉴定•BioMerieuxVitek,Inc.(