第十一章 阿片样镇痛药

第十一章阿片样镇痛药•镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其它感觉的药物•缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制（OpioidAnalgesics）分类•从植物药中提出的生物碱类•合成镇痛药•半合成镇痛药•内源性多肽μ受体激动剂5个手性中心：5R,6S,9R,13S,14R左旋体有效第一节吗啡及相关的阿片样激动剂吗啡ONCH3OHHOHDABEC12345678910111213141516一、吗啡的分子结构•立体结构：“T”型1）B环和C环：顺式连接，几乎垂直2）D环和C环：反式，同平面3）C环和E环：顺式，几乎垂直NOOHOHH3C131415125二、吗啡的结构修饰ONCH3OHHOH1）羟基烃基化2）羟基酯化3）N-烃基化和14-羟基化4）7，8位双键和14-H改造5）分子内引入C6~C14内乙烯桥叔氨基双键酚羟基醇羟基C-14H第二节合成镇痛药吗啡喃类苯吗喃类哌啶类氨基酮类环己烷衍生物氨基四氢萘类1.吗啡喃类（Morphinans）NCH3HNCH3HHON-甲基吗啡喃左啡诺激动－拮抗混合型药物（拮抗性镇痛药）阿片μ受体拮抗剂，阿片κ受体激动剂5倍用于中重度止痛，麻醉的辅助药物N-甲基吗啡喃镇痛作用弱引入3-羟基，左旋体称为左啡诺，约为吗啡的6倍（强的μ受体激动剂）NCH2OHHO布托啡诺2.苯吗喃类（Benzomorphans）NHOCH3CH3非那佐辛NHOCH3CH3CH3喷他佐辛CH3NHOCH3CH3环佐辛•非那佐辛为μ受体激动剂，10倍•喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动/拮抗剂，成瘾性很小•环佐辛镇痛及拮抗作用均较强3.哌啶类（Piperidines）4－苯基哌啶类如：哌替啶Pethidine4－苯氨基哌啶类如：芬太尼FentanylNCH3COC2H5O哌替啶NCH2CH2C6H5N芬太尼CH3O在研究阿托品的类似物时意外发现第一个全合成μ受体激动剂哌替啶的结构改造N－取代基的改变反构酯和α－甲基取代物4-苯氨基哌啶芬太尼Fentanyl阿片μ受体激动剂短时强效镇痛药外科手术前后的止痛NCH2CH2C6H5N芬太尼CH3O芬太尼的衍生物•阿芬太尼~25倍•舒芬太尼的治疗指数高，安全性好，~600-800倍•二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助麻醉NCH2CH2NNNNNOC2H5NCH2CH2NS阿芬太尼舒芬太尼OCH3CH3OOCH3CH3O芬太尼的衍生物•瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应，适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等（μ受体激动剂）•（+）-（3R,4S,2’S）活性最强，~13000倍NCH2CH2卡芬太尼NCH2CH2COCH3NO瑞芬太尼NOCH3OOCH3OOCH3OCH3N羟甲芬太尼NOCH3CH3OH4.氨基酮类（二苯基庚酮类、苯丙胺类）NCH3CH3CH3美沙酮H3CO•μ受体激动剂，与吗啡相当•耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻-戒毒药•心脏QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速H3CNCH3H3CC6H5C6H5NOCH3OH3CCH3O右丙氧芬NCH3OCH3CH3CH3•弱μ受体激动剂•成瘾性很小•适用于由慢性病引起的疼痛•左旋体——镇咳5.环己烷衍生物H3COOHCH2N(CH3)2曲马朵•弱μ受体激动剂•外消旋体•不抑制呼吸•不影响心血管系统6.氨基四氢萘类激动/拮抗剂，成瘾性小H3CHONH2地佐辛第三节内源性阿片样肽1973年证实了鼠脑中存在阿片受体1975年发现了“脑啡肽”内啡肽：从垂体中分离得到的与镇痛及精神活动相关的多肽（β-内啡肽的作用最强——δ受体的内源性配体）强啡肽是已知的内源性阿片肽中活性最强的——κ受体的内源性配体内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法抗酶解肽——改变内源性阿片肽分子部分结构，阻断或延长其酶解作用时间可增强其药理效应Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2美克法胺内啡肽降解酶抑制剂二肽羧肽酶的抑制剂，可显著地加强电针和吗啡的镇痛效应，而这种加强可被纳洛酮逆转CH2HCCH2SHCONHCH2COOHThiorphan第四节阿片受体模型及构效关系•阿片受体：μ、δ、κ•进一步细分为μ1、μ2；δ1、δ2；κ1、κ2、κ3•μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。μ1受体为调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点；而μ2受体控制呼吸抑制作用•δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显•κ受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用，有证据表明κ受体对μ受体介导的反应有调节作用•镇痛药结构差异大，镇痛作用类似→相同药效构象，特定受体部位结合•μ阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激动剂和拮抗剂负离子部位凹槽适合芳环的平坦区阿片μ受体模型（三点结合模型）•负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理条件下带正电荷）缔合•适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面通过范德华力相互作用•受体表面的凹槽刚好与烃基链部分相适应（凸出于平面）负离子部位凹槽适合芳环的平坦区阿片受体模型的P、T亚结合部位•刚性结构、N-取代基增大，激动剂→拮抗剂•刚性结构、3-OH取代，活性增强•芳环结构和N-取代基部分分别结合在受体表面分离的不同亚部位μ阿片受体激动剂的构效关系OHOOHNCH3ABCDEABCDHOOHNCH3ABDCH3HONCH2CH3ADNCH3COOC2H5吗啡吗啡喃类苯吗喃类苯基哌啶类H3CNCH3H3CC6H5C6H5CH3O氨基酮μ阿片受体激动剂的构效关系I.一个芳香性结构的疏水性平面II.一个叔胺氮原子的碱性中心III.连接它们两个的乙基链突出于环平面的前方芳环和碱性N原子是强μ受体激动剂的必要结构部分3－酚羟基使活性显著增强叔胺结构对镇痛作用是必需的N原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响CR1R2CCNR4R3κ阿片受体激动剂NH2U-50488NCH3COCH2ClCl非多托秦NCH3阿西马朵林COONOCH3OCH3OCH3CH3CH3H3CNHO•中枢性κ受体激动剂（U-50488）•研究表明，在心脏、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都发现了κ-受体的存在•外周选择性κ-受体激动剂•能减轻腹胀引起的疼痛反射和肠易激综合症病人的腹痛强度。治疗阿片类药物诱导的肠功能障碍的功效还有待进一步评价第五节吗啡的稳定性1.吗啡的自动氧化过程2.吗啡脱水重排第六节体内代谢1.吗啡与可待因2.哌替啶3.美沙酮吗啡与可待因的体内代谢ONCH3H3COOH吗啡H+O-脱甲基CYP2D6ONCH3HOOHH+N-脱甲基CYP450ONHH3COOHH+可待因N-脱甲基CYP450ONHHOOHH+C6-OH葡萄糖醛酸化（活性代谢物）C3-OH葡萄糖醛酸化/硫酸酯化哌替啶的体内代谢NCH3COC2H5ONCH3COOHNHCOC2H5ONCH3COORNHCOOHNHCOOR去甲基哌替啶酸去甲基哌替啶哌替啶酸美沙酮的体内代谢N-脱甲基OCH3NCH3CH3CH3OCH3NHCH3CH3NCH3CH3HOCH3NCH3CH3CH3CYP3A4醇脱氢酶N-脱甲基CYP3A4N-脱甲基CYP3A4HOCH3NH2CH3HOCH3NHCH3CH3第七节合成H3CNCH2CH2ClCH2CH2ClC6H5CH2CNNaNH2,NC6H5CNH3CH2SO4H2ONC6H5COOHH3CC2H5OHNC6H5COOC2H5H3CHCl,C2H5OHNC6H5COOC2H5H3CHClCH3NH2OH3CNCH2CH2OHCH2CH2OHSOCl2盐酸哌替啶枸橼酸芬太尼C6H5CH2CNH2/NiC6H5CH2CH2NH2CH2CHCOOCH3C6H5CH2CH2N(CH2CH2COOCH3)2NaOCH3NH3COOCOH2CCH2C6H5H2O,HCl-CO2,NOH2CCH2C6H5C6H5NH2HNNH2CCH2C6H5NC6H5H2/NiNH2CCH2C6H5NHC6H5(C2H5CO)2ONH2CCH2C6H5NC6H5COC2H5NCH2CH2C6H5NCOC2H5C6H5CH2COOHCHOCOOHCH2COOHCH2COOHCHOCOOHCH2COOH镇痛药研究新动向•寻找专属性的κ受体激动剂将是镇痛药研究的一个方向•提高药物对μ受体亚型的选择性•外周阿片受体研究•阻断突触后受体羟基烃基化返回ONCH3OHROHR=CH3可待因=C2H5乙基吗啡羟基酯化返回ONCH3OAcAcOH海洛因N-烃基化和14-羟基化ONCH2CH2PhOHHOH苯乙基吗啡HONOHHOH烯丙吗啡HCH2CHCH2ONOHHOOH纳洛酮HCH2CHCH2ONOHHOOH纳曲酮HH2C返回7，8位双键和14-H改造返回ONCH3HOHOONCH3HOOHOHH氢吗啡酮羟吗啡酮ONCH3H3COHOH氢可酮ONCH3H3COOHOH羟可酮分子内引入C6~C14内乙烯桥ONCH3HO埃托啡OCH3ONCH3H3CO蒂巴因OCH3HOCH3CH2CH2CH3ONCH3HO二氢埃托啡OCH3HOCH3CH2CH2CH3ONHO丁丙诺啡OCH3HOCH3C(CH3)3CH2返回N－取代基的改变返回NCOC2H5O阿尼利定NH2NCOC2H5O匹米诺定NH反构酯和α－甲基取代物NCH3OCC2H5NCH3OCC2H5CH3阿法罗定倍他罗定OOCH3•可使镇痛作用增强，不会导致累积中毒•阿法罗定~吗啡，临床使用（合成主要产物，起效快，作用时间短）•倍他罗定作用强返回脑啡肽的结构•H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH亮氨酸脑啡肽（LE）•H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH甲硫氨酸脑啡肽（ME）返回吗啡的自动氧化过程返回ONH3CHOHONCH3HOHON-氧化吗啡OHOHONCH3OHOHO2ONCH3OHOHONCH3OHOHHONCH3HOHONH3COHH伪吗啡HOOH-HOO吗啡脱水重排返回ONCH3HOOHH+NCH3HOOHOH+HOOHOHNCH2H3C+HOOHNCH2H3C+-H2OH+HOOHNH3COONH3C阿朴吗啡