磺酰氯合成法-060303

药明康德内部保密资料经典化学合成反应标准操作磺酰氯合成法编者：张国柱药明康德新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作—磺酰氯合成法药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page1of21目录1.前言·····················································································22.芳香磺酰氯的制备···································································22.1直接氯磺化法制备芳香磺酰氯··············································22.2芳香磺酸或盐氯化制备芳香磺酰氯········································32.3芳香硫醇及相关衍生物氯代、氧化合成芳香磺酰氯···················82.4.芳香硫醇的制备····························································112.5Sandermeyer反应由芳胺合成芳香磺酰氯····························133.脂肪磺酰氯的制备3.1烷基硫醇的合成及通过烷基硫醇合成脂肪磺酰氯···················143.2通过烷基硫脲合成脂肪磺酰氯···········································163.3通过烷基异硫氰酸酯合成芳香磺酰氯··································173.4通过羧酸硫醇酯合成芳香磺酰氯········································173.5脂肪磺酰氯合成反应示例·················································18参考文献：·············································································20经典合成反应标准操作—磺酰氯合成法药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page2of211.前言磺酰氯是有机化学中非常重要的一类化合物，它们可以作为重要的中间体进行修饰。比如，同胺类化合物作用生成的磺胺类药物是优良的化学治疗剂，开始应用于20世纪30年代。它们能抑制多种细菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、痢疾杆菌等的生长和繁殖，因此常用以治疗由上述细菌所引起的疾病。高碳烷基磺酸钠类化合物则是优良的合成洗涤剂。磺酰氯主要分为脂肪族磺酰氯和芳香族磺酰氯。芳香磺酰氯的来源有以下几类：1）由硫酚，各种硫醚在酸性溶剂中导入氯气制得；2)芳香磺酸类化合物在氯化试剂作用下形成；3）磺化反应。脂肪族磺酰氯的来源主要是硫醇或相关衍生物氯代或氧化。因此，作为磺酰氯的重要前体，磺酸和硫醇类化合物的引入，也是合成磺酰氯基团的重要手段。2.芳香磺酰氯的制备芳香磺酰氯的制备一般分为以下几种方法，直接用氯磺化法制备芳香磺酰氯。芳香磺酸或盐经氯化制备芳香磺酰氯。芳香硫醇及相关衍生物氯化，氧化合成芳香磺酰氯。Sandermeyer反应由芳胺合成芳香磺酰氯。2.1直接氯磺化法制备芳香磺酰氯氯磺酸是一类比较常用的直接氯磺化试剂，氯磺酸的活性比浓硫酸大，反应温度较低，同时可以直接得磺酰氯。氯磺化也是亲电反应，选择性也遵循芳环取代基定位效应及其规则。有规律可循。如果希望反应比较缓和，可以用氯仿或其它卤代烷烃作为稀释剂。反应温度一般都控制在0至20℃。COOHFCOOHFSOOClSOClOHO如果芳环上存在至钝基团，像羧基等，直接氯磺化的温度要提的比较高，要达到100多度。1COOHBrClSO3H140oCCOOHBrClO2S经典合成反应标准操作—磺酰氯合成法药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page3of21当体系因为位阻，取代基定位效应劣势等等不能直接完成氯磺化时，就可以选择分两步走，先引入磺酸基团。再转变为磺酰氯。2.1.1芳香环磺化反应示例：HNO2HOSO2ClHNOSO2Cl++HClH2SO4Inathreenecked500mLroundflaskequippedwithmechanicalstirring,wasplacedwithClSO3H(290g,2.49mol).Thesystemwascooledto12－15℃usingicewater.N-Phenyl-acetamide(67.5g,0.5mol)wasaddeddropwise.Thetemperaturewasmaintainedat15oC.Afteraddition,thereactionmixturewasheatedat60oCfortwohours.Thereactionwascooleddowntoroomtemperatureandpouredslowlyinto1000mLofwaterunderfinelystirring.Theprecipitatewascollectedbyfiltration,washedwithwater,driedtoafforddesired4-Acetylamino-benzenesulfonylchloride(90g,77%yield).Thissamplecouldbeusedinnextstepwithoutfurtherpurification.2.2芳香磺酸或盐氯化制备芳香磺酰氯芳香磺酸或盐可以用氯气或者某些氯化试剂比如五氯化磷，三氯氧磷，二氯化砜等处理得到芳香磺酰氯。这几种氯磺化试剂各有优缺点，五氯化磷，三氯氧磷反应效果较好，但是后处理比较繁琐，反应温度要求较高。而二氯化砜后处理方便，往往蒸掉溶剂就可以直接投入下一步反应。因此，芳香磺酸作为引入芳香磺酰氯基团重要的前体得到非常大的重视。2.2.1芳香磺酸的制备芳香磺酸的制备有几种办法，磺化，有机金属试剂同三氧化硫加成，Sandermeyer法合成芳香磺酸。这几种合成芳香磺酸的方法也是各有特色，针对不同的底物也可有不同的选择。磺化是对芳环体系直接的引入磺酸基团。想把芳卤转变成芳香磺酰基团时，就可以考虑用有机金属试剂置换卤素后用三氧化硫处理即可以得到芳香磺酸。Sandermeyer法则提供了由芳胺基团转变为芳香磺酸的一条途径。经典合成反应标准操作—磺酰氯合成法药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page4of212.2.1.1磺化芳烃的磺化通常采用浓硫酸或含有5%-20%三氧化硫的发烟硫酸。磺化反应是一可逆反应，欲得良好产率的磺酸，必须使用过量的磺化剂或者不断移去生成的水。对于较难磺化的芳烃可采用三氟化硼，锰盐，汞盐，矾盐做催化剂。苯在室温下可用浓硫酸磺化生成苯磺酸2；而在70-90oC磺化则生成间苯二磺酸，产率为90%3；间苯二磺酸钠在汞盐的催化下，与15%的发烟硫酸于275oC反应，则以73%产率生成1，3，5-苯三磺酸4。由于磺化反应是一可逆反应，磺酸基位置随反应温度不同而改变5。例：甲苯的磺化与反应温度的关系6CH3CH3CH3CH3SO3HSO3HSO3HCH3CH3CH3SO3HSO3HSO3HCH3SO3H100oC0oC170oC++++43%4%53%13%8%79%例：萘的磺化也有类似情况。低温，小于80oC磺化，主要生成α-萘磺酸，这时由动力学控制，一旦达到160oC的反应温度，主要产生β-萘磺酸。这时由热力学控制7。SO3HSO3H50oC170oCH2SO4经典合成反应标准操作—磺酰氯合成法药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page5of21例：磺化反应的可逆性的一个重要应用是将磺酸基先临时占据芳环某特定位置，然后再进行其他的反应，待反应完成后，再在稀硫酸中加热，以移去磺酸基。例如β-溴代萘的合成8。SO3HNH21.NaNO2/HCl2.CuBr/HBrSO3HBrH2SO4/H2OBr芳香族化合物磺化时，芳环上存在的羟基，烷氧基，羧基，卤素等取代基均无影响。芳胺与硫酸反应，首先生成胺盐，继而受热重排成对胺基苯磺酸9。NH2+H2SO4NH3SO4HNH2HO3S180-190oC2.2.1.2有机金属试剂与三氧化硫的加成三氧化硫对碳－金属键的插入反应，提供了由芳卤或烯卤制备磺酸的又一条途径。有机锂是较为典型的试剂。由于三氧化硫在操作中较为不便，而使用三氧化硫－吡啶或三氧化硫－三甲胺复合试剂能使反应在更为温和，便利的条件下进行。以三氧化硫－三甲胺复合物为起始剂，在无水乙醚或四氢呋喃中与有机锂化合物反应，控制反应温度由－78oC到室温，得到磺酸盐，酸化后即得磺酸10。LiSO3LiSO3.NMe3H+SO3H经典合成反应标准操作—磺酰氯合成法药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page6of212.2.1.3芳香硫醇合成方法示例2Brn-BuLiSO3NMe3SO3HTo4-bromotoluene(518mg,3.1mmol)wasaddedn-BuLi(2.3Minhexane,1.35mL,3mmol)over10minwithcooling(icebath).After6hours,thesupernatantsolutionusedinthenextstage.ToastirredsuspensionofcrystallineSTTAC(sulfurtrioxide-trimethylaminecomplex,commerciallyavailable)(431mg,3.1mmol)indryTHF(15mL)at–78oCwasaddedthepreformedhexanesolutionofp-tolyllithiumdropwiseover15min.Thereactionmixturewasstirredfor2hoursat–78oCandthenallowedtowarmtoroomtemperatureover18hours.Afterremovalofsolvent,H2O(10mL)andKOH(3M,1mL,3mmol)wereaddedtothemixture,whichwasthenextractedwithEt2Otoremoveunreacted4-bromotoluene.Theaqueoussolutionwasevaporatedtoawhitesolid.HCl(6M,4mL,24mmol)wasadded.ThemixturewasextractedwithEtOAc(4×20mL),andthecombinedorganicextractwasdried(MgSO4)andevaporatedtogiveamoistsolid.Et2O(15mL)wasaddedandsomewhitesolidprecipitated.ThiswaswashedwithfurtherEt2O(2×10mL).ThecombinedEt2Oextractswereconcentratedtogivewhitecrystals(383mg,62%)ofthemonohydrate.经典合成反应标准操作—磺酰氯合成法药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page7of212.2.1.4Sandermeyer反应合成芳香磺酸Sandermeyer反应的应用之一就是将芳香化重氮盐转化为芳香磺酸。这是一类很经典的反应。具体操作是将芳胺经重氮盐在二价金属离子催化下（一般是二价铜）用液态二氧化硫处理，就可以得到芳香磺酸。NH2NO2HNO3H2SO4N2HSO4NO2Cu,FeSO4SO2SO2HNO22.2.2芳香磺酸或盐氯化制备芳香磺酰氯示例NCSO3NaNCSO2ClPOCl3Amixt