糖尿病肾病的中西医诊治及进展

糖尿病肾病的中西医诊治及进展赤峰市中蒙医院肾病科于革忠一、糖尿病肾病概况糖尿病肾病（DN)亦称毛细血管间肾小E球硬化症，是糖尿病严重的微血管并发症，其发生、发展和转归有其内在的规律，早期诊断并采取中西医结合的方法综合治疗，对其预后和转归有非常重要的意义。糖尿病肾病的流行病学概况在美国和欧洲，糖尿病是终末期肾功能衰竭（ESRD）最常见的单一原因，据美国USRDS统计，1992年DN占全部透析、移植病人的27.2%，为新导入透析病人的36.3%。2003年最新统计，全美国在过去10年内，DN发生率增加150%，新的ESRD病人中DN占40%。日本1983年DN占新导入透析病人的15.6%，1993年上升到29.9%，1994年30.7%，近10年来发生率超过40%，欧洲占33%。我国1990年DN发生率0.9%，1995年2.5%，2000年统计DN占ESRD总数的5%。现在DN患病率不断增加，DN患者寿命逐渐延长，DM伴ESRD更多地接受正规治疗，新的现存的DN人数大大增加。糖尿病肾病的患病率和发病率1-DM2-DM微量白蛋白患病率10-25%15-25%蛋白尿发病率0.5-3%1-2%蛋白尿患病率15-20%10-25%累计蛋白尿发病率诊断的病程（年）1-DM2-DM3-3.0%53.0%-105.2%6%158.6%10.0%2028%28%2546%56%二、糖尿病肾病的发病机制代谢异常是糖尿病肾病发病的重要机制1.蛋白非酶性糖基化：长期高血糖可与循环中游离氨基酸和组织中蛋白质非酶性相结合，早期为可逆性糖基化产物，长期则形成不可逆的高级糖基化终产物AGEs,逐渐积聚，不易降低，致肾小球内系膜组织扩大和肾小球基膜增厚。2.某些细胞因子的分泌与激化：AGEs可促使内皮细胞分泌和血小板凝聚，产生血小板衍化生长因子（PDGF），并经单核吞噬细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1，进一步引起系膜细胞有丝分裂和基质合成。蛋白尿蛋白尿是肾功能下降的一个强而独立的预测因子。蛋白超负荷可诱导小管间质损害促进疾病进程。肾小管对蛋白质过度吸收，继而蛋白质在肾小管上皮细胞积聚，诱导一系列血管活性因子和炎症因子释放，这些因子进一步引起促炎症因子和纤维化细胞因子过度表述以及单核细胞侵润，触发小血管间质损伤，最终致肾脏瘢痕化和肾功能不全。此外，无论是原发的或肾单位丢失所致的肾脏血液动力学改变，进一步诱导蛋白尿形成，使间质瘢痕和肾单位丢失持续发展，形成恶性循环。因此，ACE抑制剂对糖尿病肾病的保护作用可能在于其具有强力抗蛋白尿作用。糖尿病肾小球毛细血管内高压血浆蛋白滤过增加肾小管蛋白质过度重吸收蛋白质在近端肾小管细胞积聚释放促硬化的细胞因子纤维形成肾脏瘢痕化肾单位减少蛋白尿引起肾损害的可能机制1.沉积的AGEs可以捕捉到低密度脂蛋白（LDL）和免疫球蛋白G（IgG），促进肾小球硬化。2.多元醇通路活化：长期高血糖激化醛糖还原酶，使葡萄糖转化为山梨醇和果糖，山梨醇和果糖的沉积，致细胞内渗透压增加，细胞肿胀受损，进而肌醇和磷脂肌醇降低，细胞膜Na-k-ATP酶活性和细胞内NAD+/NADH（还原态尼克酰胺腺嘌呤=核苷酸/氧化态尼克酰胺腺嘌呤=核苷酸）比值增高能引起细胞氧化应激（激化蛋白激酶PRC），促进系膜扩大和肾小球内高灌注高滤过。此外，果糖是一种活性糖，也可促使AGE生成。3.葡萄糖毒性：高糖浓度直接影响细胞外基质的沉积。在系膜细胞中，高糖可诱导细胞肥大，增加细胞外基质成分。肾脏血液动力学改变--肾小球内高灌注高滤过压。糖尿病早期即可发生。此与高血糖、心纳素、血浆胰高血糖素升高，儿茶酚胺和/或血管紧张素Ⅱ反应过度等原因引起。糖尿病时，肾小球毛细血管压自身调节受损，入球动脉阻力明显降低,出球动脉阻力减少较小，致肾小球毛细血管压增加。因此，代谢损伤和血液动力学损伤共同影响肾小球血液动力学的变化。细胞对血液动力学损伤的应答可被周围高血糖浓度影响和放大，肾小球高压增加了葡萄糖尿性肾小球高压致肾小球内皮细胞暴露和损伤，PDGF释放，致平滑肌细胞增生，肾小球进行性硬化。分子介质1.转化生长因子—β1TGF-β1具有促进硬化的重要特性，诱导细胞肥大和凋亡。2.结缔组织生长因子CTGF是一种新的细胞因子，不仅直接作用于系膜细胞，还通过调节肾小球损伤机制中所涉及的其他细胞因子活性参与DN的发生。3.生长激素和胰岛素样生长因子IGF-1是一种强力的促进有丝分裂多肽。在DN早期肾小球异常的发生中起到一定作用。4.血管内皮生长因子VEGF又称血管通透因子，具有诱导血管发生，血管通透性和舒张性等多种功能。5.血管紧张素Ⅱ增加肾小球蛋白通透性，损伤肾小球滤过膜对分子大小的选择性的过滤功能。转录因子和细胞内信号通路核转录因子—kβ,FosJun和AP-1转录因子和细胞内信号通路，蛋白激酶C（PKC）和丝裂活化蛋白激酶（ERK）等在DN发生发展中起到一定作用。遗传因素DN发生与种族有一定关系。DD型基因者血浆中ACE浓度最高，以致血管舒张因子，缓激肽灭活，出球小动脉收缩，肾小球内高压。No自由基物质活性增强DN早期No活动增强，由于肾小球出入球A对其敏感性不一致，No使入球小A扩张，而出球小A不灵敏，是致肾小球高滤过高灌注高跨膜压力的重要因素。同时No参与免疫介质的胰岛β细胞损伤，使DM加重。三、糖尿病肾病的病理1.弥漫性病变系膜扩张：系膜细胞增生，基质增多及基底膜增宽，可达正常的5-10倍，很似肾炎的系膜增生型改变，以致临床出现大量蛋白尿。2.结节性病变为DN的晚期改变，位于出入球小动脉附近，结节系无细胞玻璃样肿块。肾小球内毛细血管扩张形成微血管瘤，病变再发展，结节增大增多，致肾缺血而废用。以上两种病变挤压毛细血管袢，滤过率下降，肾功能受损。免疫荧光可见IgG沉积，但不是免疫反应，白蛋白沉积所致。3.渗出性病变肾小球周围毛细血管中有纤维素样或含脂类物质渗出，与肾炎及肾动脉硬化病理相同。DN时，肾小管间质病变日益严重，DM早期即可发生。TBM增厚小管间质的扩张，以近曲小管部位较明显。此与高血糖、蛋白胶原的非酶性糖基化有关，TGF-β因子的增加也起重要作用，随后小叶间中小动脉玻璃样变、闭塞、小管间质纤维化，小管间质病变病程常与肾小球病变、肾功能受累程度相平行。临床表现临床分期及特点（mogensen1981年）阶段主要特点发生时间及实验室指标Ⅰ期高滤过高灌注早期肾脏肥厚，功能过度确认时GFR增加25-40%，肾体积增大20-40%Ⅱ期活动后微蛋白无症状，尿蛋白排出正常，存在肾小球病变（基底膜增厚系膜基质增加）患DM数年UAE20ug/min或UAE20mg/24小时，持续数十年，GFR升高，血压正常Ⅲ期持续微蛋白尿隐匿性DN肾病危险阶段，持续尿蛋白排出，无临床蛋白尿，UAE30-300mg/24小时典型者患DM8年以上，GFR下降致正常，血压较高，肾小球出现结节和弥漫性病变，肾小球数目减少Ⅳ期显性蛋白尿期临床DN临床蛋白尿DN,大量蛋白尿患DM15-18年出现大量蛋白尿0.5g/d以上，血压升高。GBM明显增厚，破坏肾小球36%，出现NSⅤ期肾功能衰竭终末期肾衰10ml/min见20-40%1型DM患者，典型在25年以上出现肾功能下降DN临床分期诊断的病程（年）肾功能正常期隐匿性DN显性DN病程（年）0−55−1510−20UAE（ug/min）0−2020−200200血压正常1/3高血压2/3高血压病死率（与正常人比较）2−3倍5−10倍50倍2-DM多见于成人或老年人。发病时多未能发现肾肥大，高灌注阶段，多数在发病时已有显性蛋白尿，因蛋白尿多伴其他因素，如肾小动脉硬化，很难预测其进展情况。多在发病10年，约20-25%可进展为肾衰，仅少数经相当长时间才发展为显性蛋白尿，年龄越老越易恶化，并进展致肾衰。三、DN诊断的条件1.多数DM存在白蛋白尿：mogensen1984年提出微量白蛋白排泄率（UAE）是DN早期诊断方法。尿蛋白常规只有当300mg/日时才显示阳性，此时治疗已不可逆。现放免测定微量蛋白尿较灵敏。UAE正常200mg/日或15ug/min,DN时UAE30mg/日或20ug/min,若200ug/min,则呈显性DN.近年白蛋白/肌酐比值相当准确：正常30ug/min.2.尽管红细胞可见于30%的DN患者，但通常没有管型、白细胞。3.大多数患者存在视网膜病变。4.病程也很重要，1-DM在5年以上。5.DM时肾综表现而肾功能正常。6.DN出现ARF须除外下列因素：肾前利尿，注射造影剂，肾乳头坏死，合并肾动脉硬化，尤其ACEI用量较大时。DN特殊表现与非DM肾病相比，尤其肾衰时，有以下特点：1.低蛋白血症显著，与神经营养障碍及尿中丢失大量蛋白质有关。2.体液潴留显著，肾衰时高度浮肿并出现心衰。3.DN时低肾素低醛固酮血症多见，即使尿量在1000ml/日以上，并发高血钾症多见。4.消化道症状，空腹或晨起明显，在肾功能衰竭早期出现，且于透析后不易缓解，历时较长，可伴便秘或腹泻。5.神经病变尤其周围神经病变常见。若为尿毒症引起者于透析后较易消失，DM时肌腱反射迟钝或消失，尿毒症时亢进多见。6.DM伴植物神经功能障碍，出消化道症状外，易伴尿潴留，血压波动大，卧位时高血压，直立低血压，血透时血容量改变较大时，血压波动更显著。7.心血管并发症：DN微量蛋白尿出现，多提示冠状动脉硬化。（相关机制不明）8.DN伴视网膜病变，失明，肌力低下，运动障碍，肢体溃疡，闭塞性脉管炎而截肢。临床上应掌握的几个数据1.正常人饭后1小时胰岛素释放值应高于空腹时的3~5倍。2型糖尿病患者1小时的胰岛素释放值49µu/ml,或2小时释放值48µu/ml，属于胰岛素分泌增高，表示有胰岛素抵抗；1小时胰岛素释放值27µu/ml或2小时释放值28µu/ml,属于胰岛素分泌减少，表示胰岛素分泌不足。2.肌注1mg胰高血糖素，90分钟后C肽增加不足0.5mg/L,可诊断为1型糖尿病。3.胰岛素治疗开始时，第一次胰岛素剂量的确定方法有三：（1）0.4uX病人体重（kg）=日胰岛素量。（2）空腹血糖mg/dl÷10=日胰岛素量。（3）空腹血糖mmol/L×1.8=日胰岛素量。4.空腹血糖7mmol/L后，血糖每增加1mmol/L,追加胰岛素1.4单位；餐后2小时血糖10mmol/L,血糖每增加2mmol/L,追加胰岛素1单位。尿糖1个“+”增加胰岛素2-4单位。5.对胰岛素敏感的病人，1单位胰岛素可降低血糖2.7mmol/L。胰岛素1单位可消化葡萄糖10~15克，因劳动需多吃1两（50g）主食时，需追加胰岛素5单位，也就是1单位胰岛素可降低10克主食增高的血糖。6.发热病人，体温每增高1℃追加胰岛素20%。当病人有严重感染时，血糖大于16.7mmol/L,任何抗生素均无效时，必须先用胰岛素使血糖下降后，抗生素方可生效。7.1单位动物胰岛素的降糖效果，相当于人胰岛素0.8单位的降糖效果。8.1片优降糖的降糖效果，相当于4单位的胰岛素。9.糖尿病患者静脉滴注葡萄糖时，2克糖需加胰岛素1单位。10.降糖药，凡一日服一次的均为长效制剂，如瑞易宁、万苏平；一日服两次的为中效制剂，如优降糖、达美康；一日服三次的为短效制剂，如美比达（格列奇特）、糖适平（格列喹酮）。11.优降糖餐前服1片，相当于餐后服3片的降糖效果。12.血糖1mmol/L=18mg/dl.13.每日服维生素C900mg,维生素E600mg,3个月后，糖化血红蛋白可下降1%。14.严格控制饮食1个月，若空腹血糖仍7mmol/L,餐后2小时血糖10mmol/L,应开始药物治疗。15.餐后1小时开始运动，运动1小时后可降低血糖1~2mmol/L。16.糖尿病患者一次饮酒20克以下，一般不会给健康带来损害。但饮酒70~80克会中毒，250克以上会昏迷死亡。酒精量计算方法：饮酒容量×饮酒度数×0.8=酒精量（克）。如一次饮40度酒200ml，酒精量为200×0.4×0.8=64克。四、