结构生物学01章--结构生物学绪论(一)

1结构生物学2人类基因组计划（HumanGenomeProject，HGP）3人类基因组计划（HumanGenomeProject，HGP）也称人类基因测序计划，主要目标是完成人类的基因组所有碱基序列的测定，阐明人体中全部基因的位置、结构、功能、表达、调控方式及致病突变的全部信息。基因组顺序解读标志着人类探索生命奥秘的进程和生物技术的发展进入一个崭新的时期HumanGenomeProject（HGP）与曼哈顿原子弹计划和阿波罗登月计划并称“三大科学计划”45基因组（Genome）是指生物体的染色体、细胞器中所含的全套遗传物质；一种生物全部基因的集合称为“基因组”。基因组学（Genomics）研究基因组结构和功能的科学。基因组与基因组学6基因是DNA分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应DNA分子片段。基因位于染色体上，它可通过复制把遗传信息传递给下一代，从而使后代表现出与亲代相似的性状。基因与心脑血管疾病、糖尿病、肝病、癌症等困扰人类健康的主要疾病有密切关系。人体基因的破译、排序工作的突破将为我们检测、预防和治疗提供可能。7人类基因组的组成（3×109bp=30亿个碱基对）8人体（男）体细胞染色体9基因组学的分类基因组学可以分为结构基因组学和功能基因组学。结构基因组学：对基因组物理结构的作图和测序的研究功能基因组学：研究基因和蛋白的生物学功能结构基因组学功能基因组学历史回顾几乎每过50年，人类就前进一大步，150年来走了三大步。最早，1865年孟德尔提出遗传因子也就是“基因”的概念。大约50年后的1913年，科学家定位了第一个人类基因。1953年发现了DNA的双螺旋结构;1956年，第一次数清人类46条染色体，建立了人类染色体组。又过了50年，2003年，完成了人类基因组计划。向前看，到2050年，基因组医学将呈现出什么样的新面貌，相信一定又有一个飞跃。12第一例遗传病的发现1902年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病――尿黑酸症，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，是由单个隐性基因控制的。加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”。后来的研究证明加洛特的预见是对的。加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现13什么是遗传病？当时，对遗传病的认识是：由于某个基因的缺失、突变或异常，导致一定病症的出现。可以遗传给下一代子女。这类病的遗传遵循孟德尔规律迄今已记录的遗传病有6000多种，找到了200多个与遗传病有关的基因。14尿黑酸症尿黑酸症（Alcaptonuria）是酪氨酸代谢中缺乏尿黑酸酶引起的代谢遗传病。这种病人的尿中含有尿黑酸，在碱性条件下暴露于氧气中，氧化并聚合为类似于黑色素的物质，从而使尿成黑色。酪氨酸可在酪氨酸转氨酶的催化下，生成对羟苯丙酮酸，再生成尿黑酸后，进一步转变成乙酰乙酸和延胡索酸，二者分别参加糖代谢和脂代谢。15苯丙酮尿症由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商0－50。16白化病由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病。一种是常染色体隐性遗传疾病。17镰刀状贫血症一种常染色体隐形基因遗传病。患病者的血液红细胞表现为镰刀状，其携带氧的功能只有正常红细胞的一半。问题在于血红蛋白-链一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。18亨廷顿氏病一种显性家族遗传病。患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。研究发现4号染色体的存在基因缺陷。此基因包含一段CAG重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正常基因含10－34个CAG拷贝，病人含40以上甚至100个拷贝。如果有36段以上的谷氨酰胺序列时，该蛋白质的形状即发生改变，在细胞内逐渐聚集，形成大的分子团，这些不溶水的分子团被称为“包涵体”。包涵体破坏了神经元。19常染色体显性基因遗传病的家族遗传特征20血友病一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于X染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于X染色体的隐性基因遗传病。21血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王（1819－1901）家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因—使凝血因子Ⅸ失活—通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。英国维多利亚女王及其家族血友病22血友病维多利亚女王家族谱系23多基因遗传病有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。相当一部分常见病或多发病，如：肿瘤、糖尿病、高血压、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。医学分子生物学研究的深入，使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来，归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威胁日益凸现出来。24人类基因组计划的产生与“肿瘤计划”的搁浅是分不开的。美国从70年代起启动了“肿瘤计划”，但是，不惜血本的投入换来的是令人失望的结果。人们渐渐认识到，包括癌症在内的各种人类疾病都与基因直接或间接相关。测出基因的碱基序列，则是基因研究的基础。人类基因组计划产生的背景25科学家们当时面临两种选择：要么“零敲碎打”地从人类基因组中分离和研究出几个肿瘤基因，要么对人类基因组进行全测序。1986年3月，科学家杜伯克在《科学》杂志上发表了一篇题为《癌症研究的转折点：测序人类基因组》的文章，这篇短文后来被称为人类基因组计划的“标书”。杜伯克说，正确的选择是对人类基因组进行全测序，并且这样大的项目应当由世界各国的科学家携手共同来完成。人类基因组计划产生的背景26人类基因组计划是生命科学中的一项世界性重大科学工程，旨在得到人类基因组的全部核酸序列，鉴定人类的全部基因。人类将通过此项计划的实现，破译生命“天书”，解读了人类自身的奥秘。21世纪第一项伟大的科技成就27人类基因工程蓝图28人体细胞内有23对染色体，共46条．染色体是成对存在的，每对染色体相对应部分颜色相同，表明相对应部分成分相同或相似人体（女）体细胞染色体29我国于1999年加入该计划，承担其中1%的任务，即人类3号染色体短臂上约30Mb的测序任务。特别引人关注的是继美、英、德、日、法之后，中国是第6个参与人类基因组计划的国家，虽然中国参与这一计划最晚，而且是唯一的发展中国家，但是中国科学家仅用了半年多的时间，就按照人类基因组的测序任务，拿到了3号染色体短臂上3000万对碱基的“工作框架图”30312000年6月28日六国科学家公布了人类基因组工作草图2001年2月16日人类基因组计划完成32第一任首席科学家：JamesWatson，1988年成立NIH基因组研究办公室，因DNA顺序专利争论于1992年辞职第二任首席科学家：FrancisCollins，美国国家健康研究院(NIH)研究员美国Baylor医学院、英国Sanger中心、德、法、日和中等6个国家的16个单位整个计划耗资4.37亿美元，耗时13年333435InJune1991,VenterandcolleagueMarkAdamshaddevelopedanewtechnique,calledexpressedsequencetags,thatenabledthemtofindgenesatunprecedentedspeed.Venterboastedthatthisnewapproachwasabargainincomparisontothegenomeprojectandclaimedhecouldfind80%to90%ofthegeneswithinafewyears,forafractionofthecost(Science,21June1991,p.1618).Venterdescribedhisworkatacongressionalhearing.NIHwassoimpressedwithhisprogress,itwasfilingpatentapplicationsonthepartialgeneshewasidentifying--atarateof1000amonth.WatsondenouncingthepatentingschemeassheerlunacyandnotingthatvirtuallyanymonkeycoulddowhatVenter'sgroupwasdoing(Science,11October1991,p.184).ThefightcostWatsonhisjob.InApril1992hereturnedtoColdSpringHarborLaboratory(Science,17April1992,p.301).36373839392001年2月15日出版的英国《nature》杂志和2001年2月16日出版的美国《science》杂志，分别正式公布了人类基因组计划项目组和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数据。40Celera声称，不会对人类染色体申请专利，但将对有重要医学作用的基因申请专利权。他们不是对简单的序列数据感兴趣，而要利用基因分析和其他服务来赚钱。Celera公司的主要业务是开发有关基因组、蛋白质组及相关的生物学和医学信息，并综合应用开发开发的信息进行医药、生物技术以及有关的基础研究。41412001年国际人类基因组组织（HUGO）又启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程序,用了2年多时间将草图一点点地丰满起来在2003－2006年之间，终于将此草图转化为一张既高度精确又相当完整的人类基因组图。人类基因组精确测序工作发表在2004年10月21日Ｎature（2004，431：931）上。4242基因组序列共包含28．5亿个核苷酸，它近乎完整，涵盖了99％以上的常染色质基因组序列；准确率为99.999％，误差小于10万分之一，比最初制订的目标精确了10倍蛋白编码基因的数量仅为2万～2．5万个。人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”:基因组上大约1/４的区域是长长的、没有基因的片段。种族歧视毫无根据男性基因突变比例更高人类基因组精确测序结果表明：43HGP计划中各国科研单位的贡献情况麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所英国桑格测序中心我国于1999年9月正式加入人类基因组计划，承担人类基因组第三号染色体短臂端3000万对碱基的测序研究任务，因为占整个人类基因组30亿对碱基的百分之一，故又称1％项目。“1％项目”让中国在短短的6个月内走过了其它国家10年的历程，缩短了我们与其他科技强国之间的差距。通过参与这一计划，我国在国际社会中的形象得到了提高，成为“人类基因组计划”最重要的后续研究――国际“单体型图（HapMap）计划”的五个成员国之一，承担了10％的任务。4445改变了国际人类基因组研究的格局，提高了人类基因国际合作的形象，受到了国际同行、特别是参与“人类基因组计划”的各个中心以及发展中国家的欢迎和称颂。46“1％项目”，使我国理所当然地分享“人类基因组计划”的全部成果与数据、资源与技术，拥有有关事务的发言权。建立了我国自己的、接近世界水平的基因组研究实力。474849又一次成功！——水稻基因研究2002,4,5:以杨焕明为首的中国科学家在Science发表了水稻全基因组框架序列图505152532007年10月，深圳华大基因研究院、生物信息系统国家工程研究中心、中国科学院北京基因研究所共同完成绘制的“中国人基因组图谱”541977，DNA测