胰岛素的使用

糖尿病的胰岛素治疗第一章胰岛素的合成与分泌一、胰岛素的合成与分泌胰岛素原在高尔基体分解形成胰岛素和C肽。含胰岛素的分泌颗粒贮存在大致密囊泡中，这些囊泡分为两个池：贮存池（约占95-99%）和释放池（约占1-5%）。当β细胞接受刺激后，如葡萄糖浓度增加，贮存池胰岛素颗粒不断地分泌，以补充释放池的不足，释放池胰岛素颗粒通过胞吐方式，胰岛素释放到细胞外组织间隙中，同时释放的还有等分子数的C肽。胰岛β细胞中储备的胰岛素约200U，每天分泌量约40U，空腹血浆胰岛素浓度是5-15Uu/mL，进餐后血浆胰岛素水平可增加5-10倍。胰岛素的生物合成速度受血浆葡萄糖浓度影响，当血糖浓度升高时，β细胞中胰岛素原含量增加，胰岛素合成加速。二、胰岛素分泌的特点1、胰岛素的分泌模式1）双相分泌：胰岛素分泌包括基础分泌和刺激后分泌两种状态，葡萄糖是刺激人体分泌胰岛素的主要因素，正常人静脉注射葡萄糖后，可诱导胰岛素分泌呈双峰曲线（双相分泌）。早期分泌峰（第一时相）出现在葡萄糖注射后的0-10分钟，它有很高的峰值，可达250-300mU/L，但只持续数分钟。在血糖大于5.6mmol/L时，即可诱发此相胰岛素分泌，是公认的评价胰岛β细胞功能的指标，生理意义在于可以迅速抑制血糖的升高。在随后的90分钟逐渐形成第二个高峰（第二时相），由于血糖水平在第二时相有所下降，因此第二时相高峰相对较为低平。胰岛素第一时相分泌显示的是葡萄糖促使来自储存在β细胞中胰岛素颗粒的迅速释放，第二时相分泌除了来自储存的分泌颗粒外，还包括不断新合成的胰岛素，只要血糖未恢复到基线水平，则第二相分泌始终高居不下。2）脉冲式分泌胰岛素脉冲式分泌包括两个组分：慢速脉冲模式：幅度大、周期长，为50-120min，主要介导外周组织对葡萄糖的利用；快速脉冲模式：幅度小、周期短，为5-10min，在慢速脉冲基础上出现，主要抑制肝糖输出。第二章胰岛素的作用---+++++胰岛素信号转导机制酪氨酸激酶蛋白质分解肌肉或其他组织蛋白质合成肌肉或其他组织氨基酸转运入胞肌肉、肝脏、脂肪葡萄糖转运入胞肌肉和脂肪糖原合成肝脏、肌肉、脂肪糖异生、葡萄糖合成肝脏脂肪合成脂肪、肝脏脂肪分解脂肪组织第三章胰岛素制剂的种类一、胰岛素制剂根据来源分类（一）动物胰岛素（二）生物合成胰岛素（三）人胰岛素（四）胰岛素类似物包括超短效（速效）胰岛素类似物和超长胰岛素类似物。目前临床上前者有赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素，后者有甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素。二、胰岛素制剂根据作用时间长短分类（一）超短效（速效）胰岛素门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素等。本品注射后10-15min起效，1-2h位作用高峰，作用持续4-6h，可餐前注射。（二）短效胰岛素有猪和人胰岛素两种。诺和灵R、优泌林R和甘舒霖R为人胰岛素。本品注射后15-60min开始作用，2-4h为作用高峰，持续5-8h，可用于皮下、肌肉注射剂静脉点滴，皮下注射者一般在餐前30分钟使用。（三）中效胰岛素诺和灵N、优泌林N和甘舒霖N为其代表。本品注射后2.5-3h起效，5-7h为作用高峰，持续13-16h。作用持续时间的长短和注射剂量有关。中效胰岛素可以和短效胰岛素混合注射，亦可单独使用。中效胰岛素每日注射一次或两次，应根据病情决定。皮下或肌肉注射，但不可静脉点滴。中效胰岛素是混悬液，抽取前应摇匀。（四）长效或超长效胰岛素包括鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）、长效胰岛素类似物（甘精胰岛素和地特胰岛素），本品一般为每日傍晚注射。PZI注射后3-4h起效，8-10h为作用高峰，持续20h；甘精胰岛素起效时间为2-3h，无峰，作用可平稳保持24h左右；地特胰岛素起效时间为3-4h，3-14h为作用高峰，作用可长达24h左右；长效胰岛素不易发生夜间低血糖，体重增加的不良反应亦较少。（五）预混胰岛素是将短效与中效胰岛素按不同比例（30/70、50/50、70/30）预先混合的胰岛素制剂，如诺和灵30R为30%诺和灵R与70%诺和灵N预先混合的胰岛素。第四章超短效胰岛素类似物一、人体生理胰岛素分泌正常成人每日胰岛素分泌量为40-50U。空腹状态，人胰岛素平均水平为10Uu/ml（0.4ng/ml，69pmol/L）。正常人标准餐后胰岛素很少超过100uU/ml（690pmol/L）。进餐后8-10min外周胰岛素水平开始上升，30-45min达高峰，此后随机血糖水平的迅速下降而降低，至餐后90-120min恢复到基础水平。生理状态下胰岛素分泌与血糖的这种平行关系使正常人一天的血糖维持在一个较窄的范围之内（3.5-7.0mmol/L）。二、超短效胰岛素的种类和特性胰岛素的聚合状态关系到它在皮下注射后吸收速度的快慢和起效时间的长短，常用胰岛素制剂主要为六聚体，皮下吸收速度慢，起效时间长。超短效胰岛素经改造后导致六聚体形成减少，使皮下吸收速度加快，表现为速效。其在皮下注射15min内起作用（常规胰岛素为15-50min），30-60min达到峰浓度（常规胰岛素为2-3h），作用高峰时间为60-90min（常规胰岛素为2-4h），持续时间3-5h（常规胰岛素为6-8h），因此，相比常规胰岛素，超短效胰岛素的作用特点更加接近于餐后内源性胰岛素的分泌。三、超短效胰岛素与常规胰岛素的临床疗效比较（一）超短效胰岛素更有效地降低餐后血糖水平（二）超短效胰岛素显著降低严重夜间低血糖的风险晚餐前常规胰岛素皮下注射后由于作用持续时间长，可以同夜间中效或长效胰岛素浓度相重叠，导致凌晨低血糖发作。超短效胰岛素在注射后4h恢复至基础水平，不存在与夜间基础浓度相重叠现象，故可以显著降低严重夜间低血糖发生。（三）超短效胰岛素有利于长期稳定的血糖控制（四）超短效胰岛素可能存在的不足超短效胰岛素皮下注射后吸收快，作用时间短，如果两餐之间间隔时间较长，容易导致晚餐后高血糖，所以，一日一次或一次以上的中效或长效胰岛素注射替代基础胰岛素是必须的，特别是那些胰岛β细胞功能残存极少的糖尿病患者。（五）总结超短效胰岛素作为胰岛素类似物，通过对胰岛素分子中1-2个氨基酸的改变，实现了起效快、作用时间短的特点，更接近于餐后生理胰岛素的分泌，相比常规胰岛素，能更好地控制餐后血糖波动，减少夜间低血糖发作，持续皮下输注或配合中效胰岛素还可改善长期血糖控制，研究超短效胰岛素及其中效胰岛素的混合制剂，寻找制剂中两者的合适比例，不失为一种有效的克服途径。值得指出的是，超短效胰岛素模拟体内餐后胰岛素分泌，配合另一类胰岛素类似物超长效胰岛素模拟体内基础胰岛素分泌，较其他任何胰岛素的治疗方案，都更加接近于生理状态，称为未来胰岛素治疗的方向。第五章超长效胰岛素类似物一、甘精胰岛素其吸收缓慢，血浆浓度相当稳定，具有稳定的生物利用度和较长的半衰期，是目前临床应用昀广泛的超长效胰岛素类似物。优点：对1型糖尿病，甘精胰岛素对血糖的控制更加平稳，与每天一到二次的NPH相比，甘精胰岛素降低空腹血糖、HbA1c效果更加明显，而低血糖的发生率明显降低，是治疗1型糖尿病更安全、更有效的选择；对2型糖尿病，与NPH相比，甘精胰岛素可更显著降低空腹血糖水平，低血糖发生率降低，两组间HbA1c水平无明显差异。二、地特胰岛素优点：对于1型糖尿病，与NPH相比，地特胰岛素降低空腹血糖、低血糖发生率及HbA1c更明显，而且，地特胰岛素对体重无显著影响。三、德谷胰岛素优点：德谷胰岛素在注射入糖尿病患者体内后其药效学曲线在24h内保持平稳，波动很小。与甘精胰岛素相比较，其个体内药效学变异性更低，其控制空腹血糖、HbA1c无明显差异，但低血糖发生率更低，因此，德谷胰岛素与甘精胰岛素在控制血糖方面相当，但其安全性较佳。胰岛素种类起效时间达峰时间维持时间备注门冬胰岛素（诺和锐）赖脯胰岛素（优泌乐）超短效（速效）谷赖胰岛素（艾倍得）10-20min0.5-1h3-6h用药10min内应进食正规胰岛素中性胰岛素普通胰岛素可溶性胰岛素诺和灵R优泌林R短效重组人胰岛素甘舒霖R0.5h1-2h4-8h餐前30min皮下注射，紧急时静脉输注（仅限于普通胰岛素）优思灵R低精蛋白锌胰岛素（动物）诺和灵N优泌林N甘舒霖N中效重组人胰岛素万苏林N2-4h4-10h10-18h餐前0.5-1h皮下注射长效精蛋白锌胰岛素（动物）2-4h4-12h12-20h同上甘精胰岛素（来得时）人长效胰岛素类似物地特胰岛素（诺和平）2-4h20-24h超长效胰岛素类似物德谷胰岛素2-4h24-42h诺和灵30R（30%可溶性胰岛素，70%低精蛋白锌胰岛素混悬液）诺和灵50R（50%可溶性胰岛素，50%低精蛋白锌胰岛素混悬液）优泌林70/30（30%可溶性胰岛素，70%低精蛋白锌胰岛素混悬液）重和灵30M（30%可溶性胰岛素，70%低精蛋白锌胰岛素混悬液）0.5h2-8h10-18h餐前0.5h皮下注射甘舒霖30R（30%可溶性胰岛素，70%低精蛋白锌胰岛素混悬液）优思灵30R（30%可溶性胰岛素，70%低精蛋白锌胰岛素）优思灵50R（50%可溶性胰岛素，50%低精蛋白锌胰岛素）0.5h2-8h10-18h餐前0.5h皮下注射诺和锐30特充（30%可溶性门冬胰岛素，70%精蛋白门冬胰岛素）预混胰岛素及预混胰岛素类似物优泌乐25（25%赖脯胰岛素，75%精蛋白锌赖脯胰岛素）10-20min1-3h10-18h用药10min内应进食优泌乐50（50%赖脯胰岛素，50%精蛋白锌胰岛素）第六章胰岛素治疗的适应症一、1型糖尿病二、2型糖尿病1、在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上仍未达标者，尤其是经过昀大剂量口服降糖药治疗三个月以上，患者HbA1c依然大于7%者。2、新诊断的与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者。3、有下列四种情况之一者：（1）“三多一少”症状明显；（2）空腹血糖＞13.9mmol/L；（3）餐后或随机血糖＞16.7mmol/L；（4）HbA1c＞9%。4、合并糖尿病急性并发症者：如酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸酸中毒等情况。5、糖尿病出现严重慢性并发症或合并症者：如糖尿病性视网膜病变发展至增殖期、中重度糖尿病肾病、中重度糖尿病神经病变，以及严重心脑血管或外周血管病变等。6、合并创伤、手术、急性心肌梗塞及脑血管意外等应激状态者。7、合并急性感染、慢性重症感染（结核、病毒性肝炎等）等情况者。8、肝功能及肾功能不全者。9、妊娠期及哺乳期患者。10、同时患有需要糖皮质激素治疗的疾病，如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎等。11、营养不良，如显著消瘦，合并慢性消耗性疾病如肿瘤等。三、妊娠糖尿病糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病患者妊娠期间原则上不再使用口服降糖药。经过合理的生活方式改变，血糖依然不能达到满意控制者，应使用胰岛素治疗，其中，以人胰岛素为首选。四、特殊类型糖尿病第七章胰岛素使用的剂量调整一、胰岛素初始计量的估算（一）根据血糖数值估算胰岛素用量（单位）：（血糖mg/dl-100）×公斤体重×6÷2000（血糖mmol/L-5.6）×公斤体重×0.6÷11.1（二）根据经验估算如果使用长效或超长效胰岛素，起始剂量可以参考三个方案：（1）根据空腹血糖的数值（mmol/L）给药：比如，空腹血糖为10mmol/L，初始胰岛素剂量就是10U；（2）根据体重计算：每公斤体重0.2U起始；（3）统一给药法：即所有的患者都可以从10-12U开始。如果使用预混胰岛素，空腹血糖超过10mmol/L，早晚各注射6U，低于10mmol/L，则早晚各5U。如果使用短效或速效胰岛素，初始计量可以为18-24U/天，可以根据血糖在三餐前注射8、4、6或者10、6、8个单位的胰岛素。二、胰岛素剂量的分配和调整（一）确定总剂量1型糖尿病：一日胰岛素总量（U）=体重（kg）×（0.4-0.5）2型糖尿病：一日胰岛素总量（U）=体重（kg）×（0.5-0.8）（二）确定基础和餐时胰岛素配比一般情况下，餐前和基础胰岛素的剂量按1:1分配；儿童或体型较瘦者按3:2分配；肥胖或明显胰岛素抵抗者按2:3分配。餐前注射胰岛素，三餐注射量的分配原则是：早餐前30%-45%，中餐前