调节性T细胞在肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗中的作用

:10.3872/j.issn.1007385X.2010.01.001述评T于益芝,曹雪涛(第二军医大学免疫学研究所,医学免疫学国家重点实验室上海200433)于益芝,博士,教授,博士生导师,第二军医大学免疫学研究所副所长,医学免疫学国家重点实验室副主任,中国免疫学会基础免疫专业委员会副主任委员,中国免疫学会肿瘤免疫和生物治疗专业委员会副主任委员,中国肿瘤生物治疗杂志副主编主要从事树突状细胞分化发育和功能调控,以及肿瘤的免疫治疗和基因治疗的研究近年来在国内外发表学术论文多篇,曾获国家自然科学二等奖1项(第三完成人)上海市科技进步一等奖1项(第三完成人)军队科技进步一等奖1项(第三完成人)军队科技进步三等奖1项(第一完成人)目前作为负责人承担着国家自然科学基金面上项目国家973课题等多项研究工作Emai:[e-mail]曹雪涛,博士,教授,博士生导师,中国工程院院士现任第二军医大学副校长和免疫学研究所所长,医学免疫学国家重点实验室主任,中国免疫学会理事长,国家重点基础研究发展计划(973)项目首席科学家,兼任中国肿瘤生物治疗杂志主编以及JournalofImmunologyJournalofBiologicalChemistryEuropeanJournalofImmunologyGeneTherapyCancerImmunologyImmunotherapyMolecularImmunologyCancerScience等SCI收录杂志编委主要从事免疫识别与免疫调节的基础研究肿瘤免疫学的临床应用等研究以通讯作者在NatureImmunologyImmunityBloodJournalofImmunologyCancerResearchJournalofBiologicalChemistry等杂志发表论文170余篇,主编和共同主编专著6部,参编10部Emai:[e-mail][],T(regulatoryTcel,lTreg)Treg,,Treg,Treg,Treg,TregTreg[]T;;;[]R730.2;R730.3[]A[]1007385X(2010)01000106[](973)(No.2010CB529901);(No.008ZX10002008)ProjectsupportedbytheMajorStateBasicResearchDevelopmentProgramofChina(973),andtheKeyProgramMinistryofHealthofChinaofthePreventionandTreatmentofMajorInfectiousDiseases(No.008ZX10002008)RolesofregulatoryTcellintumorimmunityandtumorimmunotherapyYUYizh,iCAOXuetao(NationalKeyLaboratoryofMedicalImmunology;InstituteofImmunology,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)[Abstract]Therearemultipletypesofinhibitorymimunecellsintumor.Amongthesecells,Treg(regulatoryTcell)playsanextremelymiportantroleintumordevelopmentandprogression.Tregexihibitspotentinhibitoryeffectsoneffectorcellsbyavarietyofmechanisms,whichmightbethethekeyfactorfortumormimuneescape.Thesemechanismsincludeinhibitingtheeffectorcellfunctionbyinhibitorycytokines,killingeffectorcellsbygranzymeandprofrin,interferingeffectorcellmetabolism,andaffectingTregdifferentiationandproliferationbyregulatingthefunctionofdendrticcells,etc.TheresearchonTreghasprovidednewstrategiesfortumormimunotherapy.TumormimunotherapiestargetingTregandrelatedmimunosuppressivefactors,suchasdeletingTregnonsepcificllyorsepcificllycontrolingthenumbersandfunctionsofTreg,mighthaveabrightfutureinclinicalapplication.[Keywords]regulatoryTcell(Treg);neoplasms;mimuneescape;mimunotherapy[ChinJCancerBiother,2010,17(1):16]1,20102,17(1)早在20世纪70年代初期就有学者明确提出了抑制性T细胞的概念[12],1975年有学者推测这些抑制性T细胞很可能在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用[3]直至1980年才通过系列研究发现,荷瘤小鼠脾脏来源的细胞对于抗肿瘤免疫功能具有一定的抑制作用,证实了抑制性T细胞对抗肿瘤免疫的抑制作用[46],也验证了抑制性T细胞的存在1990年首次获得了抑制性T细胞克隆,并进一步确证了在体内存在着抑制性T细胞对抗肿瘤免疫的抑制作用[7]1995年Sakaguchi等[8]的研究表明,IL2受体的链即CD25分子可作为抑制性T细胞的表型,并明确提出了调节性T细胞(regulatoryTcel,lTreg)此后,出现了Treg的研究热潮,对于其在肿瘤免疫和免疫逃逸中作用的研究逐步深入1999年动物实验[910]发现,去除Treg能有效增强机体的抗肿瘤免疫功能,为针对Treg进行肿瘤免疫治疗提供了新的思路2001年的一项研究[11]发现,患者肿瘤局部Treg数量明显增多,表明Treg在肿瘤的发生发展过程中可能发挥一定的作用2003年动物实验[12]表明,Treg在肿瘤局部占优势时,会促进肿瘤的生长,进一步揭示了Treg在肿瘤发生中的作用2004年的一项临床研究[13]表明,肿瘤局部Treg数量与肿瘤的进展和预后密切相关2005年研究[14]发现,逆转肿瘤局部Treg的抑制作用可对晚期肿瘤产生治疗作用2005年有学者[1516]提出并证明,荷瘤机体存在肿瘤特异性Treg同年也报道了靶向清除Treg治疗肿瘤的临床研究项目,该研究[17]构建了白喉毒素和IL2的偶联物,利用IL2与其受体结合的特性,将白喉毒素靶向到Treg,利用白喉毒素的毒性特异性清除体内的Treg;若同时联用树突状细胞瘤苗能更有效地激发肿瘤患者的抗肿瘤免疫应答2006年后,Treg在肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗中的作用及其机制得到了更为深入的研究,发现在肿瘤免疫逃逸过程中,Treg不仅能通过细胞间的直接接触抑制效应T细胞的功能,还能通过分泌细胞因子等多种方式发挥抑制作用[18]随着对Treg作用机制认识的加深,人们提出了更多针对Treg开展肿瘤免疫治疗的新方案,其主要思路是清除(deleting)Treg进而解除其抑制作用2007年至2008年间针对这些方案中出现的问题,提出了控制(managing)Treg而非清除Treg的新思路,相信这一观念的转变能带来治疗效果的进一步改善[1920]2009年以来,Treg在肿瘤免疫和免疫逃逸中的作用得到了进一步确认,甚至有学者提出在肿瘤局部,Treg是一发挥关键作用的因素[2122]1TregTreg是一个异质性的群体,目前已经发现了多种Treg亚群,包括自然产生的CD4+CD25+Treg抗原诱导的Tr1Th3细胞以及抗原特异性CD4+Treg,此外,还有CD8+TregCD4+CD25-Treg等[2325]在肿瘤微环境中,报道最多的是CD4+CD25+Treg,多种肿瘤包括肺癌乳腺癌肝癌卵巢癌胃癌淋巴瘤等均发现这群细胞的存在,其数量因肿瘤的不同而异,而肿瘤局部Treg的数量与肿瘤的预后密切相关[26]也有报道[27]认为,Treg与CD8+T细胞的比例对肿瘤的预后更为重要笔者单位在研究小鼠肿瘤微环境中免疫抑制性细胞时发现了一群新型Treg,即CD4+CD25-Treg,该群细胞是由肿瘤微环境诱导产生的,其表型为CD4+CD69+CD25-,可显著抑制CD4+T细胞的功能目前在人体内也发现了此Treg亚群的存在[24]肿瘤局部Treg的产生主要存在4条途径[28]:(1)肿瘤微环境中的趋化因子,如CCL22,通过与其受体CCR4的结合,将胸腺骨髓淋巴结以及外周血中自然产生的Treg趋化至肿瘤局部(2)成年后胸腺会萎缩,而Treg在人的一生中始终存在,因此,人们推测肿瘤微环境中也能诱生Treg事实上体内外实验已证实,肿瘤微环境产生的VEGFTGF1IL10等能够调节树突状细胞的分化,这些肿瘤局部的树突状细胞可诱导Treg的产生[2935](3)肿瘤局部树突状细胞不仅能诱生Treg,对胸腺来源的天然Treg还具有扩增作用(4)肿瘤微环境中多种抑制性分子不仅影响树突状细胞的功能,还能直接将CD4+CD25+Treg转化为CD4+CD25+Foxp3+Treg,这些抑制性分子包括早先发现的TGF以及新近发现的COX2CD70Galectin1和IDO等2Treg肿瘤局部Treg可通过多种机制抑制免疫效应细胞的功能,如T细胞NK细胞和树突状细胞其机制主要有4个方面,详见图12.1分泌抑制性细胞因子抑制效应细胞的功能天然Treg分泌多种免疫抑制性细胞因子,包括IL10TGF等,并通过IL10等依赖的方式抑制效应细胞的功能[36]动物肿瘤模型中,肿瘤局部Treg也可分泌IL10,而且肿瘤Treg产生的IL10可显著抑制机体的抗肿瘤免疫功能[37]肿瘤Treg产生的IL10是否是Treg抑制效应的主要途径,仍需进一步研究TGF并非天然Treg抑制作用所必需,但2,.TTGF在肿瘤局部Treg中的作用比较明确,头颈部肿瘤以及淋巴瘤中均发现肿瘤Treg分泌的TGF可显著抑制抗肿瘤免疫,而且肿瘤Treg分泌的TGF也可抑制LAK细胞的功能[3840]膜结合型TGF可能是肿瘤Treg通过细胞细胞间直接接触方式发挥抑制作用的机制之一,如Treg通过膜结合型TGF抑制CD8+T细胞的浸润,延缓糖尿病的进程[41]笔者研究所发现的CD69+CD4+CD25-肿瘤Treg亚群,也可通过膜结合型TGF发挥免疫抑制作用[24]值得注意的是,膜结合型TGF可能不参与天然Treg的抑制作用[42]也有报道[43]认为,肿瘤Treg通过IL10和TGF抑制树突状细胞,进而调控机体的抗肿瘤免疫功能新型免疫抑制性细胞因子IL35在天然Treg免疫抑制过程中发挥了重要作用[44],至于肿瘤Treg是否能通过IL35发挥抑制作用,目前尚未见报道2.2通过颗粒酶和穿孔素杀伤效应细胞颗粒酶和穿孔素是介导CTLNK等细胞杀伤作用的主要分子,天然Treg能通过颗粒酶A和穿孔素杀伤靶细胞[45]天然Treg不产生颗粒酶B,而肿瘤Treg则高表达颗粒酶B研究颗粒酶B在肿瘤Treg抑制抗肿瘤免疫中的作用时发现,与野生型小鼠相比,颗粒酶B缺陷小鼠可更有效地清除体内肿瘤细胞;过继回输野生型小鼠Treg至颗粒酶B缺陷小鼠能部分下调缺陷小鼠清除肿瘤细胞的能力,而过继回输颗粒酶B或穿孔