前列腺癌化疗

前列腺癌化疗全球发病率数据WesternEurope94.2Cen&EastEurope28.5Russia26.1Japan22.7China4.3Australia105.0NorthernAfrica8.1SouthernAfrica53.9SouthernAmerica50.2NorthernAmerica85.71.963.094.366.18.5401234567891988-19921993-19971998-20022003-20072008-2012中国发病率数据（来源：文献报道及预期）（/10万人）57.7%41.1%*以40%的增长率进行预期前列腺癌的治疗高分级PIN转移性PC雄激素非依赖性PCN1,M1AIPCT2N0M0T3-4N0M0局部晚期PC早期PC激素难治性PCHRPC观察&等待根治性手术根治性放疗观察&等待根治性手术根治性放疗放疗+内分泌根治性手术预期寿命临床条件患者意愿危险分层(PSA,G,T)低中高放疗+内分泌根治性手术内分泌化疗新疗法内分泌中、美前列腺癌现状差异对京、沪、穗三个中心525例前列腺癌患者的分析显示1：–68.0%的患者确诊时已属于晚期前列腺癌，80.2%的患者以内分泌治疗为主要治疗手段–晚期前列腺癌患者从一线内分泌治疗发展到激素抵抗性前列腺癌（HRPC）的中位时间为20个月（6～73个月）美国和欧洲2–无症状前列腺癌占60.0%–95.0%的患者在确诊时肿瘤局限1.马春光等，中华外科杂志2008,46(12):921-52.MurphyAMetal.JUrol2004,25:95-9AIPC、HRPC与CRPC雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）–阶段：激素非依赖发生的早期，有些患者对二线内分泌治疗仍有效–定义：间隔2周连续2～3次血清PSA升高；血清睾酮保持去势水平–治疗：二线内分泌治疗，化疗等激素难治性前列腺癌（HRPC）–阶段：二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗后病变仍继续发展–定义：应至少同时具备以下①～④①血清睾酮达去势水平（＜50ng/dl）；②间隔2周连续3次血清PSA升高；③抗雄激素撤退治疗4周以上；④二线内分泌治疗期间PSA进展；⑤骨或软组织转移病变有进展。–治疗：化疗等去势抵抗前列腺癌（CRPC）：一种更准确的提法–定义：睾酮维持在去势水平，但疾病出现进展（PSA升高，病灶增大，新病灶……）HRPC患者的生存期单纯PSA升高52周PSA升高，有小转移灶，无症状41-52周PSA升高，较大转移灶，无症状10-28周PSA升高，有小转移灶，有症状32-41周PSA升高，较大转移灶，有症状10-28周EurUrol2001;39:121-130mCRPC化疗的指南推荐指南机构推荐NCCN2011.1美国国家综合癌症网络mCRPC的化疗原则：一线化疗首选多西他赛联合强的松3周方案，其他可选方案包括多西他赛联合雌二醇氮芥3周方案和米托蒽醌联合强的松3周方案，但仅多西他赛3周方案被证实有生存益处cabazitaxel联合强的松为多西他赛失败后的二线化疗（推荐级别：均为1类#）EAU2010欧洲泌尿外科学会mCRPC的化疗：多西他赛75mg/m2q3w有生存益处，cabazitaxel是多西他赛失败后的有效二线治疗（推荐级别：A级*）CUA2009中国泌尿外科学会HRPC的化疗：Docetaxel75mg/m2q3w+强的松10mg/d，共10个周期分层因素：①基线疼痛水平：中位PPI评分≥2或平均镇痛评分（AS）≥10vs.PPI2或AS10②KPS评分:≤70vs.≥80TAX327：研究设计R多西他赛30mg/m2,d1,qw强的松10mg/d每周方案，给5周歇1周为1个周期，共5周期米托蒽醌12mg/m2,d1,q3w强的松10mg/d3周方案，共10个周期MP组n=337n=334多西他赛75mg/m2,d1,q3w强的松10mg/d3周方案，共10个周期n=335D1P组*D3P组mHRPC未化疗过n=1006TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12主要终点：OS次要终点：疼痛缓解QoL改善PSA缓解肿瘤缓解*每周方案未获批准TAX327：患者基线特征（1）D3P组（n=335）D1P组（n=334）MP组（n=337）中位年龄（岁）686968Gleason评分≤78－10未明42%31%26%40%31%29%42%28%30%既往治疗前列腺根治术放疗雌二醇氮芥19%52%19%24%44%18%21%51%20%既往内分泌治疗1种2种2种9%68%23%8%72%21%6%69%25%KPS评分≤7013%12%14%TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12D3P组（n=335）D1P组（n=334）MP组（n=337）疼痛*45%45%46%血清PSA中位值（ng/ml）≥20ng/ml11487%10884%12389%疾病范围骨转移内脏疾病可测量病变90%22%40%91%24%39%92%22%40%入组时进展证据#骨扫描可测量病变增大不可测量病变增大PSA升高71%28%13%72%69%30%16%66%69%28%15%68%TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12*疼痛定义为PPI评分≥2或AS≥10#患者可能存在一个以上的疾病进展指征TAX327：主要终点——OS（2008年）D3P组(n=335)D1P组(n=334)MP组(n=337)OS(月)19.217.816.3HR0.790.871.00P0.0040.0861.00.80.60.40.201234567时间（年）OS（%）D3P组D1P组MP组BertholdDR,etal.JCO2008;26:242–5TAX327：次要终点——疼痛和PSA缓解率TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12D3P组D1P组MP组疼痛*评估人数缓解情况缓解率95%CIP值15335%27%－43%0.0115431%24%－39%0.0815722%16%－29%血清PSA下降≥50%评估人数缓解情况缓解率95%CIP值29145%40%－51%0.00128248%42%－54%0.00130032%26%－37%*疼痛缓解定义为PPI评分下降2分且AS无升高，或者AS下降≥50%且PPI无评分升高，且都持续≥3周TAX327：次要终点——肿瘤缓解和QoL改善TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12D3P组D1P组MP组肿瘤缓解评估人数缓解情况缓解率95%CIP值14112%7%－19%0.111348%4%－14%0.591377%3%－12%QoL评估人数缓解情况*缓解率95%CIP值27822%17%－27%0.00927023%18%－28%0.00526713%9%－18%*QoL改善定义为至少相隔3周的2次评估显示FACT-P评分比基线时改善16点TAX327：结论与米托蒽醌联合强的松3周方案相比，多西他赛联合强的松3周方案所致总生存期更长，并有助于提高疼痛缓解率和，提高血清PSA缓解率，以及改善患者的生活质量–OS延长（19.2vs.16.5个月，HR=0.79，P=0.004）–提高PSA缓解率（45%vs.32%，P0.001）–提高疼痛缓解率（35%vs.22%，P=0.01）–改善生活质量（22%vs.13%，P=0.009）多西他赛3周方案的安全性和可耐受性与既往的报告一致BertholdDR,etal.JCO2008;26:242–5TannockIF,etal.NEnglJMed2004;351:1502–12分层因素：①进展类型：可测量或评估的转移性疾病vs.仅有PSA升高②疼痛分级：1级vs.2级vs.3级vs.4级③SWOGPS评分：0-1vs.2vs.3SWOG9916：研究设计PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.R米托蒽醌12mg/m2,d1,q3w强的松10mg/d3周方案MP组n=384多西他赛60mg/m2,d1,q3w雌二醇氮芥280mg/d,d1-5,q3w地塞米松20mg×3,多西他赛前使用3周方案n=386DED组*mAIPCn=770主要终点:OS次要终点:PFSORRPSA缓解率SWOG9916：患者基线特征DED组（n=386）MP组（n=384）年龄(岁)70（47-88）70（43-87）种族或族裔(%)白人/黑人/西班牙/亚洲/未知86/12/7/1/182/15/6/1/1SWOGPS评分(%)0或1/2或390/1088/12进展类型(%)可测量或可评估/仅PSA升高81/1982/18PSA(ng/ml)中位/范围84/0.1-1082090/0.1-8378疾病位置(%)骨/软组织(淋巴结/肝/肺)84(24/8/10)88(26/9/10)骨痛(%)2级/≧2级64/3664/36PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.SWOG9916：主要终点——OS100806040200012243648时间(月)OS率(%)米托蒽醌+强的松(235例死亡；中位15.6个月)多西他赛+雌二醇氮芥(217例死亡；中位17.5个月)P=0.02PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.SWOG9916：次要终点——PFS100806040200012243648时间(月)PFS率(%)多西他赛+雌二醇氮芥(311例事件；中位6.3个月)米托蒽醌+强的松(312例事件；中位3.2个月)P0.001PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.SWOG9916：次要终点——PSA缓解率*50.027.00102030405060DED(n=309)MP(n=303)PSA缓解率(%)P0.001*血清PSA降低≥50%的患者比例PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.SWOG9916：研究结论与米托蒽醌联合强的松方案相比，多西他赛联合雌二醇氮芥使中位总生存期延长了近2个月，这就支持该方案在mAIPC患者中的使用–OS延长（17.5vs.15.6个月，HR=0.80，P=0.02）–提高PSA缓解率（50%vs.27%，P0.001）多西他赛的安全性和可耐受性与既往的报告一致PetrylakDP,etal.NEJM2004;351:1513-1520.更多临床问题HRPC患者开始化疗的时机、停药指征多西他赛在无症状HRPC患者中的应用间歇性化疗（停药后再次使用）多西他赛的更多用法二线化疗的选择何时开始化疗？只有下列未来进展危险较高的无症状患者才考虑给予化疗：–二线内分泌治疗失败后出现疼痛和PSA迅速升高–PSA动力学参数：高PSA-DT和/或高基线PSA–预测nomograms:TAX327nomogram–影像学表现:骨扫描进展和/或内脏转移进展下列进展速度较慢者需等待有症状出现时才考虑给予化疗:–低基线PSA和高PSA-DT者仅出现PSA进展–碱性磷酸酶正常或仅有轻度升高–血红蛋白正常或仅有轻度升高HambergP,etal.EuroJofcancer2008;44:1193-97TAX327接受10周期化疗，除非不可接受的毒副作用或疾病进展OS的替代指标：PSA、疼痛、PFS、QoL、ECST治疗周期PSA及其预后价值在TAX327（SWOG9916）研究中，在化疗开始后3个月之内PSA下降30%是总生存的最佳替代指标ArmstrongAJ,etal.JClinOncol2007；25:3965-70TAX327：PSA正常化与总生存的关系ArmstrongAJ,