4下-炎症

第四章炎症下四、炎症介质在炎症过程中的作用急性炎症的血管扩张、通透性增加和白细胞渗出的发生机制。是炎症发生机制中的重要课题。除了某些致炎因子可直接损伤血管内皮外，炎症反应主要是通过一系列化学因子的作用而实现的。这些化学因子称为化学介质或炎症介质(inflarn，Tlatorv，nediator)。炎症介质的共同特点是：①炎症介质可来自血浆和细胞。来自血浆的炎症介质多以前体的形式存在，需经蛋白酶水解才能被激活；来自细胞的炎症介质或以细胞内颗粒的形式储存于细胞内，在有需要的时候释放到细胞外，或在某些致炎因子的刺激下即刻合成；②多数炎症介质通过与靶细胞表面的受体结合发挥其生物活性，然而某些炎症介质本身具有酶活性或者可介导氧化损伤；③炎症介质作用于细胞可进一步引起靶细胞产生次级炎症介质，使初级炎症介质的作用得以放大或抵消初级炎症介质的作用。炎症介质可作用于一种或多种靶细胞，可对不同的细胞和组织产生不同的作用；④炎症介质是被精细调控的。炎症介质激活或分泌到细胞外后其半衰期十分短暂，很快衰变、被酶降解灭活、或被拮抗分子抑制或清除。(一)细胞释放的炎症介质1．血管活性胺包括组胺和5-羟色胺(serotoi，in，5-HT)，储存在细胞的分泌颗粒中。组胺主要存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，也存在于血小板内。肥大细胞释放组胺称为脱颗粒。可引起肥大细胞脱颗粒的刺激包括：引起损伤的冷、热等物理因子；免疫反应，即抗原结合于肥大细胞表面的IgE；补体片段，如过敏毒素(anaph-ylatoxin)。即C23a和C25a：白细胞来源的组胺释放蛋白；某些神经肽，如p物质；细胞因子，如IL一1和IL一8。组胺主要通过血管内皮细胞的H1受体起作用，可使细动脉扩张和细静脉通透性增加。5-HT的作用与组胺相似，5-HT主要存在于血小板和肠嗜铬细胞。胶原纤维、凝血酶、ADP、免疫复合物、血小板活化因子(PAF)可促进血小板释放5-HT。‘2．花生四烯酸代谢产物在炎症刺激因子和炎症介质的作用下，激活磷脂酶A：，使花生四烯酸(arachidonicacid，AA)通过环氧化酶或脂质氧化酶途径分别产生前列腺素(PG)和白细胞三烯(1eukotriene，LT)，可引起炎症和启动凝血系统。环氧化酶途径可产生PGE2、PGD2、PGF2、PGI2和TxA2(图4—3)。TxA2主要由血小板产生，因为血小板含有TxA2合成酶。TxA2使血小板聚集和血管收缩。而PGI2主要由血管内皮细胞产生，因为血管内皮细胞含有PGI2合成酶。PGI2可抑制血小板聚集和使血管扩张。前列腺素可协同促进其他炎症介质的增加血管通透性和化学趋化作用。PGD：主要由肥大细胞产生。产生PGE2和PGF2的细胞种类较多。PGE2、PGD2和PGF2a协同作用引起血管扩张和促进水肿发生。PGE2使皮肤对疼痛刺激更为敏感，在感染过程中与细胞因子相互作用引起发热。．通过脂质氧化酶途径可产生5羟基花生四烯酸(5HETE)，5HETE是中性粒细胞的化学趋化因子。所产生的LTB4是中性粒细胞的化学趋化因子和白细胞功能反应(黏附于内皮细胞、产生氧自由基和释放溶酶体酶)的激活因子。LTC4、LTD4、LTE4可引起明显的血管收缩、支气管痉挛和静脉血管通透性增加。脂质素(】jlpoxl‘ns，Lx)是一种新的花生四烯酸活性代谢产物，具有促进和抑制炎症反应的双重作用。在中性粒细胞所产生的LTA4基础上，血小板在12-脂质氧化酶的作用下产生LⅪA4和LXB4。Lx抑制中性粒细胞的化学趋化反应和黏附，但可促进单核细胞的黏附。LxA4刺激血管扩张和抵消LTc4引起的血管收缩。Lx可能是LT内源性负调节因子。阿司匹林和非甾体类抗炎药物可抑制环氧化酶活性，抑制pG的产生。糖皮质激素可抑制环氧化酶2的活性，抑制IL一1和TNF一a的表达，并能上调某些抗炎蛋白质的基因表达。发挥着抗炎作用。3．白细胞产物致炎因子激活中性粒细胞和单核细胞后可释放氧自由基和溶酶体酶，促进炎症反应和破坏组织，成为炎症介质。这些作用可被血清和组织中的抗蛋白酶系统抵消，a1抗胰蛋白酶是主要的中性弹力蛋白酶的抑制剂，如果肺脏中a1抗胰蛋白酶缺乏，则不能抑制中性弹力蛋白酶对肺组织的破坏作用，最终导致全小叶肺气肿的产生。a1巨球蛋白是另一种血清和组织分泌物中的抗蛋白酶成分。中性蛋白酶包括弹力蛋白酶、胶原酶和组织蛋白酶，可降解各种细胞外成分，包括胶原纤维、基底膜、纤维素、弹力蛋白和软骨基质等，在化脓性炎症的组织破坏中起重要作用。中性蛋白酶还可能直接降解c3和c5而产生c3a和c5a，并促进激肽原产生缓激肽样多肽。白细胞释放的氧自由基包括超氧阴离子、过氧化氢和羟自由基。它们还能与No结合产生其他活性氮中间产物。这些介质在低水平情况下可促进趋化因子IL一8和细胞因子的表达，以及内皮细胞和白细胞间黏附因子的表达，增强和放大炎症反应。这些介质在高浓度情况下可使组织损伤，内皮细胞损伤、血管通透性增加。抗蛋白酶系统的灭活可造成细胞外基质的破坏增加，并能引起肿瘤细胞、红细胞以及脏器实质细胞的损伤。当然血清、组织液和靶细胞亦有抗氧化保护机制。故是否引起损伤取决于两者的平衡。4．细胞因子在炎症过程中产生的细胞因子可分为五类：①调节淋巴细胞激活、增殖和分化的细胞因子，如IL一2和IL一4可促进淋巴细胞增殖，IL一10和TGF—B是免疫反应的负调节因子；②调节自然免疫，如TNF一a、IL一1p、IFN一a、IFN—b和IL一6；③激活巨噬细胞的细胞因子，包括I。FN—Y、TNF一a、TNF—B、IL一5、IL一10、IL一12；④各种炎症细胞的化学趋化因子；⑤刺激造血的细胞因子，包括IL一3、IL一7、GM—csF、M—c；SF、G一cSF：和干细胞生长因子。其中TNF一a和IL一1主要由激活的巨噬细胞产生，TNF—B由激活的T淋巴细胞产生，IL一1还可由许多细胞产生。在内毒素、免疫复合物和物理性因子引起的炎症中通过自分泌和旁分泌的方式起作用。它们还可通过改变内皮细胞基因表达激活内皮细胞产生其他炎症介质，产生引起基质重构的酶，增加在内皮细胞表面形成血栓的能力。TNF可促进中性粒细胞聚集，使间叶细胞释放蛋白溶解酶。TNF和IL一1可引起发热、食欲不振、产生慢波睡眠、促进骨髓向末梢血循环释放中性粒细胞、促进AcTH和肾上腺皮质激素的释放。TNF可引起败血症患者血压降低、血管外周阻力降低、心率加快和血液pH降低。TNF一a还可引起恶病质。化学趋化因子是一组由70～130个氨基酸组成的小分子蛋白质，可分为两类：炎症性化学趋化因子和归巢性化学趋化因子。有的对中性粒细胞有化学趋化作用，有的对单核细胞和嗜碱性粒细胞有化学趋化作用，有的对淋巴细胞有特异性的化学趋化作用(例如lvznphotactin)。化学趋化因子通过与细胞表面受体结合发挥作用，不同的化学趋化因子可与同一受体结合，一种化学趋化因子可与不同受体结合。这种结合可以为化学趋化促进作用。也可为化学趋化拮抗作用，以此调节炎症性化学趋化和归巢功能。5．血小板激活因子血小板激活因子(plateletactivating?factoz-，PAF)由嗜碱性粒细胞、血小板、中性粒细胞、单核巨噬细胞和血管内皮细胞产生，包括分泌型和细胞膜结合型。除了激活血小板外，PAF可引起血管、支气管收缩。在极低浓度下可使血管扩张和小静脉通透性增加，其作用比组胺强100-10000倍。PAF可引起白细胞与内皮细胞黏附，促进白细胞化学趋化和白细胞脱颗粒。人工合成的PAF受体的拈抗剂可抑制炎症反应。6．一氧化氮一氧化氮(No)可由许多细胞产生，单核巨噬细胞利用No可杀伤病原微生物和肿瘤细胞。血管内皮细胞产生的NO可导致平滑肌细胞松弛。因此No可引起小血管扩张，还可抑制血小板黏附、聚集和脱颗粒，抑制肥大细胞引起的炎症反应，并且是白细胞招募的抑制因子。由一氧化氮合酶产生的活性产物有杀灭病原体活性，No与活性氧产物反应可产生多种杀灭病原微生物的代谢产物。在宿主防御反应过程中No产生增加：在实验动物模型中，灭活诱导型一氧化氮合酶可使病原微生物复制增加。7．神经肽P物质可传导疼痛，引起血管扩张和血管通透性增加。(二)体液中的炎症介质血浆中存在着三种相互关联的系统：激肽、补体和凝血系统，是重要的炎症介质(图4-4)。1．激肽系统激肽系统激活的最终产物是缓激肽(bradykinin)，后者使细动脉扩张，血管通透性增加，内皮细胞收缩，使血管以外的平滑肌细胞收缩，并可引起疼痛。缓激肽还可激活Ⅻ因子．后者使前激肽释放酶转变成激肽释放酶，进一步促进缓激肽的产生，同时激肽释放酶又是Ⅻ因子的强有力的激活因子，这样便使原始的刺激得以放大。激肽释放酶本身还具有化学趋化活性，并能使C5转变成C5a。2。补体系统补体系统由20种蛋白质组成，是抵抗病原微生物的天然和过继免疫的重要因子．具有使血管通透性增加、化学趋化作用和调理素化作用。可通过经典途径(抗原抗体复合物)、替代途径(病原微生物表面分子，例如内毒素或脂多糖)和凝集素途径激活．其中c3激活是最重要的一步。C3a、C5a和C4a通过刺激肥大细胞释放组胺使血管扩张和血管通透性增加，其中c4a的作用较小。它们被统称为过敏毒素。c5a是中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞的趋化因子。c5a可使白细胞激活和增加白细胞表面的整合素的亲和力，促进白细胞黏附。c5a还可激活中性粒细胞和单核细胞的花生四烯酸的脂质氧化酶途径，进一步引起炎症介质的释放。c3b和ic3b可与细菌细胞壁结合，通过其调理素化作用，增加具有c3b和ic3b受体的中性粒细胞和单核细胞的吞噬作用。c3和c5可被出现在炎症渗出物中的若干种蛋白水解酶激活，包括纤溶酶和中性粒细胞释放的溶酶体酶，因此形成白细胞游出的增强环路，即补体对中性粒细胞有趋化作用，中性粒细胞释放的溶酶体酶又对补体有激活作用。3．凝血系统Ⅻ因子激活不仅能启动激肽系统，而且能启动凝血和纤维蛋白溶解两个系统。凝血酶可促进白细胞黏附和成纤维细胞增生。凝血酶通过与血小板、血管内皮细胞和平滑肌细胞等细胞上的蛋白酶激活受体(PARs，proteas@一activatedreceptors)相结合，引起选择素的重新分布，促进趋化因子的产生，高表达与白细胞整合素结合的血管内皮细胞黏附分子，促进前列腺素、PAF和NO产生，并使血管内皮细胞变形。凝血酶使纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白，纤维蛋白溶解酶在降解纤维蛋白的过程中释放纤维蛋白多肽．后者使血管通透性增高，又是白细胞的趋化因子。Xa因子使血管通透性增高和促进白细胞游出。纤维蛋白溶解系统激活，可降解c3产生c3a，使血管扩张和血管通透性增加。纤维蛋白降解所产生纤维蛋白降解产物，亦可使血管通透性增加。主要炎症介质的作用小结于表4—1。五、急性炎症的类型及其病理变化急性炎症所发生的器官组织、组织反应的轻重程度和炎症性致病因子的不同，急性炎症的表现也不同。渗出物的主要成分是急性炎症的分类依据，故急性炎症可分为浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎和出血性炎。(一)浆液性炎浆液性炎(serousinflainnaation)以浆液渗出为主要特征，浆液性渗出物以血浆成分为主。也可由浆膜的间皮细胞分泌，含有3％~5％的蛋白质，其中主要为清蛋白，同时混有少量中性粒细胞和纤维素。浆液性炎常发生于黏膜、浆膜和疏松结缔组织。浆液性渗出物弥漫浸润组织，局部出现炎性水肿，如毒蛇咬伤的局部炎性水肿。浆液性渗出物在表皮内和表皮下可形成水疱。浆膜的浆液性炎可引起体腔积液，关节的浆液性炎可引起关节腔积液。黏膜的浆液性炎又称浆液性卡他性炎，卡他(catarrh)的含义是渗出物沿黏膜表面顺势下流。发生在黏膜和浆膜的浆液性炎，上皮细胞和问皮可发生变性、坏死和脱落。浆液性炎一般较轻，易于消退。但浆液性渗出物过多也会产生不利影响，甚至导致严重后果。如喉头浆液性炎造成的喉头水肿可引起窒息。胸膜和心包腔的大量浆液渗出可影响心肺功能。(二)纤维素性炎纤维素性炎(fibrim)usinflainmation)以纤维蛋白原渗出为主，继而形成纤