白血病(教学)

河南中医学院第一附属医院河南中医学院第一附属医院目的和要求1.掌握急性白血病的临床表现，实验室检查及诊断标准，治疗原则2.熟悉急性白血病FAB分型，联合化疗的原则，完全缓解的概念河南中医学院第一附属医院概述河南中医学院第一附属医院概念是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病,因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。河南中医学院第一附属医院河南中医学院第一附属医院根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性二大类。AL：分化停滞在较早阶段，多为原始及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几月。CL：分化停滞在较晚阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程数年。河南中医学院第一附属医院（2）依据主要受累的细胞系列分为：①急性白血病→急性淋巴细胞白血病（acutelymphaoblasticleukemia,ALL）→急性髓细胞白血病（acutenonlymphaoblasticleukemia,AML）②慢性白血病→慢性髓细胞白血病（chronicmyeloidleukemia,CML）→慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphaoblasticleukemia,CLL）少见类型白细胞河南中医学院第一附属医院发病情况我国2.76/10万。AL比CL多见。AML最多，其次ALL，CML,CLL少见。成人以AML多，儿童以ALL多.我国CLL少，CML多。河南中医学院第一附属医院病因和发病机制一、生物因素主要是病毒和免疫异常。病毒感染机体后，整合到宿主细胞DNA内，一旦在某些理化因素作用下被激活表达诱发白血病；或直接致病.河南中医学院第一附属医院二、物理因素：各种射线，X、γ射线等。机理：大剂量照射可致骨髓抑制、机体免疫力下降，DNA突变，断裂和重组，导致白血病发生。河南中医学院第一附属医院三、化学因素化学物质：苯类。化学药物：烷化剂、氯霉素、保泰松等，具致染色体畸形变作用。河南中医学院第一附属医院四、遗传因素有家族性白血病的报道。Downs综合征（21三体）白血病发病率高。河南中医学院第一附属医院五、其他血液病MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。河南中医学院第一附属医院Etiology&PathogenesisEnvironmentalfactorsAcquireddiseasesLesionstotheDNAClonalexpansion河南中医学院第一附属医院①各种原因致单个细胞原癌基因决定性的突变→导致克隆性的异常造血细胞生成；②进一步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，从而导致白血病。白血病的发生有二个过程：河南中医学院第一附属医院河南中医学院第一附属医院概念AL是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。主要表现有：贫血、出血、感染和浸润等征象。河南中医学院第一附属医院分类一、FAB分类：AL分为ALL和AML（一）AML：M0（急性髓细胞白血病微分化型）M1（急性粒细胞白血病未分化型）M2（急性粒细胞白血病部分分化型）：M2=M2a，M2b异常中幼粒为主。河南中医学院第一附属医院M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）M4（急性粒一单细胞白血病，AMML）M5（急性单核细胞白血病，AMOL），M5a、M5bM6（红白血病，EL）M7（急性巨核细胞白血病，AMel）河南中医学院第一附属医院（二）ALLL1：以小原幼淋为主L2：以大原幼淋为主L3：（Burkitt型），以大原、幼淋为主，大小较一致，胞内有明显空泡，浆嗜硷性染色深。河南中医学院第一附属医院二、MICM分类：WHO髓系和淋巴肿瘤分类法将患者临床特点与形态学和细胞化学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学结合起来，即MICM分型。强调细胞遗传学、分子生物学的分类。河南中医学院第一附属医院临床表现多数起病急一、正常骨髓造血功能受抑表现：（一）贫血（二）发热①白血病本身;②继发感染。（三）出血①血小板减少；②凝血异常；③白血病细胞在血管中淤滞及浸润；④感染。河南中医学院第一附属医院河南中医学院第一附属医院AnemiaHemorrhageInfection河南中医学院第一附属医院二、白血病细胞增殖浸润的表现：（一）肝、脾、淋巴结肿大，ALL多见。纵膈淋巴结肿大常见于T-ALL。（二）骨骼和关节常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。（三）眼部粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或绿色瘤常累积骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。河南中医学院第一附属医院（四）口腔和皮肤M4、M5多见，牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹。（五）中枢神经系统白血病（CNSL）常发生在治疗后缓解期，是由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭所致。以ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、M5和M2。（六）睾丸无痛性肿大，多为一侧性，多见于ALL缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的髓外复发的根源。河南中医学院第一附属医院实验室检查一、血象：WBC大多增多，10×109/L为白细胞增多性白血病，少数1.0×109/L为白细胞不增多性白血病。分类可见数量不等的原始和/或幼稚细胞。Hb↓为正细性，pt↓尤晚期可极度减少。河南中医学院第一附属医院二、骨髓象是诊断AL的主要依据和必做检查。诊断标准：FAB提出原始细胞占全部骨髓有核细胞（ANC）≧20%。“裂孔”现象：骨髓有核细胞显著增生，以原始细胞为主，而较成熟中间阶段的细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞。低增生性AL：骨髓增生低下，但原始细胞仍占30%以上；Auer小体:仅见于AML，有独立诊断意义。河南中医学院第一附属医院MarrowfindingsNormalbonemarrowAMLmarrow河南中医学院第一附属医院三、细胞化学协助形态学鉴别各类白血病常见AL的细胞化学鉴别ALL急粒急单白血病POX（-）分化差原始细胞(-)~(+)分化好原始细胞(+)~(+++)(-)~(+)PAS（+）成块或颗粒状(-)或(+),弥漫性淡红色(-)或(+),弥漫淡红色或颗粒状NAE（-）(-)或(+)NaF抑制50%(+),NaF抑制≥50%NAP↑↓或阴性正常或↑河南中医学院第一附属医院四、免疫学检查根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其系列来源。河南中医学院第一附属医院白血病免疫学积分系统（EGIL）分值B系T系髓系2CD79aCD3MPOCycd22TCR-αβCyIgMTCR-γδ1CD19CD2CD17CD20CD5CD13CD10CD8CD33CD10CD650.5CD14CD24CD7CD15CD1aCD64河南中医学院第一附属医院ALL进一步分型：ALL的亚型和分布免疫表型儿童(%)成人(%)FAB分型B系CD19+、HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-511L1L2普通B-ALLCD10+6551L1L2前B-ALLCD10+、CyIg+1510L1成熟B-ALLCD10±、SIg+34L3T系CyCD3+、CD7+1224前T-ALLCD2-、CD1a-、SCD3+17L1L2T-ALLCD2+、CD5+、CD8+、CD4±1117L1L2河南中医学院第一附属医院五、染色体和基因改变常伴染色体和基因改变。河南中医学院第一附属医院六血液生化改变尿酸↑，DIC时有凝血异常。CNSL时，脑压↑，脑脊液中WBC↑，蛋白质↑，涂片见白血病细胞。河南中医学院第一附属医院诊断与鉴别诊断一、诊断：根据临床表现、血象和髓象特点一般均能诊断，有条件应做MICM检查分析，因为其治疗及预后是不相同的。河南中医学院第一附属医院二、鉴别诊断（一）MDS：应与RAEB及RAEB-t鉴别。（二）某些感染引起的白细胞异常：特别病毒感染。（三）巨幼贫：主与M6（四）急性粒缺恢复期：河南中医学院第一附属医院一、骨髓增生异常综合征：共同点：贫血、出血、感染；肝、脾、淋巴结肿大；WBC↑、正常、↓，Hb↓、PLT↓，血片可见幼稚细胞；鉴别要点：骨髓中幼稚细胞20%；血细胞有病态造血。二、感染致白细胞异常：共同点：白细胞异常增高或减低。鉴别要点：骨髓中原幼稚细胞不增多。河南中医学院第一附属医院三、巨幼细胞贫血：共同点：血象示全血细胞减低，骨髓象示红系比例偏高，可见幼稚红细胞；鉴别要点：骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应为阴性。四、急性粒细胞缺乏症恢复期：共同点：白细胞减低，可见幼稚粒细胞；鉴别要点：有明确基础疾病，原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常，短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。河南中医学院第一附属医院治疗根据患者情况选择并设计最佳、完整、系统的方案治疗，适合HSCT者应抽血做HLA配型。河南中医学院第一附属医院一、一般治疗（一）高白细胞血症的紧急处理：WBC200×109/L，称高白细胞性白血病，可产生白细胞瘀滞症，表现为：呼吸困难、低氧血症、呼吸窘迫、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。河南中医学院第一附属医院处理原则：①紧急应用血细胞分离机单采清除过高的白细胞，然后化疗；②在基本治疗同时应用联合化疗；③化疗前短期预处理后再行联合治疗：ALL用地米10mg/m2.VD.AML用羟基脲1.5-2.5g/q6h，约36h，然后进行联合化疗。河南中医学院第一附属医院（二）防治感染宜住层流病房或消毒隔离病房。应用G-CSF或GM-CSF缩短粒缺时间。已有发热，作相应培养并进行经验性抗生素治疗。应用广谱抗生素，药敏结果后调正。河南中医学院第一附属医院（三）成分输血支持：浓红、血小板悬液。为防止异体免疫反应，可采用白细胞滤器，为预防强化疗后输血引起的GVHD，可行血液照射。河南中医学院第一附属医院（四）防治尿酸性肾病：尿酸增高，积聚在肾小管，引起阻塞发生尿酸性肾病。处理：多饮水、水化（24h补液），使尿量150ml/m2/h。碱化：口服苏打或输苏打、抑制尿酸合成：别嘌呤醇。急性肾衰时按急性肾衰处理。河南中医学院第一附属医院（五）维持营养：注意补充营养，维持水、电解质平衡，进食高蛋白、高热量、易消化食物，静脉补充营养。河南中医学院第一附属医院二、抗白血病治疗（一）治疗策略：分诱导缓解治疗与缓解后治疗二阶段。1、诱导缓解治疗：目的是使患者迅速获得CR，化疗是主要方法。河南中医学院第一附属医院CR的概念：①白血病的症状与体征消失；②外周血N≥1.5×109/L,plt≥100×109/L，分类中无白血病细胞；③BM中，原粒+早幼粒（原+幼单或原+幼淋）≤5%；④红系及巨核系列正常；⑤无髓外白血病。河南中医学院第一附属医院2、缓解后治疗：目的是争取长期无病生存（DFS）和痊愈，主要手段为化疗和HSCT。河南中医学院第一附属医院（二）ALL的治疗：1、诱导缓解治疗：以VP方案为基本方案，有VDP、VDLP或VDLP基础上加用其它药物或HD-MTX，同时需作CNSL防治。如：VP方案：VCR2mg，1/w,VD×2-3wpred1mg/kg/日，分次，po×2-3w河南中医学院第一附属医院VDP方案：V同前×4WDDNR，30mg/m2/d隔周用3d×4WP同前×4WVDLP方案：V同前×4WD同前×4WL门冬酰胺酶10000u/d×10d（19-28d）P同前×4W河南中医学院第一附属医院VDLP+CTX或Ara-c，HD-MTX等。CNSL的防治：ALL有较高的CNSL发生率，尤L3者，在诱导期间或CR后均应作：a、鞘注：地塞米松+MTX或Ara-cb、头颅照射c、HD-MTX或HD-Ara-cd、HD-MTX或HD-Ara-c+照射或鞘注。河南中医学院第一附属医院2、缓解后治疗：为巩固强化及维持治疗。未作allo-HSCT者疗程3年，有：HD-Ara-c：间断