家族性高胆固醇血症诊治进展

无锡市第二人民医院王仁荣男，31岁，反复胸痛三年，加重10天，近三年发作劳力性胸痛，10天来胸痛发作频繁，伴出汗，喉部紧缩感，持续2分钟左右，休息后自行缓解。否认吸烟史，否认高血压、糖尿病史。其母有高脂血症病史。10年前婚检发现高脂血症，总胆固醇及低密度胆固醇显著高于正常。多次于上海华山医院、张家港、江阴等医院就诊，先后服用“辛伐他汀、瑞舒伐他汀”，总胆固醇最低9mmol/L，近两年自行停药。10岁时即因眼部黄体瘤就诊，2010年7月因足跟部黄体瘤及臀部黄体瘤手术治疗。入院心电图：窦律，广泛导联ST-T改变。入院诊断：冠心病不稳定型心绞痛心功能I级高脂血症予积极抗凝，双抗，调脂，扩冠等治疗入院当晚猝死！！！男，46岁，反复胸闷半月余，又发1天。高血压病史2年，最高150/100mmHg；高脂血症；否认吸烟史，否认糖尿病史。其母有高脂血症病史，自诉胆固醇10以上。入院后查血脂：TC9.20mmol/L，LDL-C7.21mmol/L•入院诊断：•冠心病•不稳定型心绞痛•心功能I级•高血压病2级（极高危型）•高脂血症急诊心电图心电图显示：窦性心律，ST段改变（aVR导联ST抬高0.15mv，I、II、aVL、aVF、V4-V6导联ST段压低0.05-0.2mV）。冠脉造影女，40岁，发现血脂高6年有眼部黄体瘤其母30多岁因急性心梗死亡单用瑞舒伐他汀，效果差，加用依折麦布1.疾病简介2.临床表现3.诊断标准4.治疗方法5.筛查及预防家族性高胆固醇血症（FamilialHypercholesterolemia，简称FH），是一种常染色体显性遗传病。杂合子（HeFH）和纯合子（HoFH）都发病。LDL-C明显升高（HeFH8.5mmol/L;HoFH13.5mmol/L）早发（10-40岁）ASCVDHeFH冠心病的风险增加10-17倍，约40岁左右即可发生冠心病HoFH约10岁可有冠心病表现，30岁前死亡1973年美国Gololstein和BrownⅡ证实其分子病理基础系低密度脂蛋白（LDL）受体基因突变所致的受体功能缺陷，并因此而荣获了1987年诺贝尔医学和生理学奖。该病的发病机制是细胞膜表面低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变，导致LDLR缺如或异常。体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高。过量的LDL-C沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致心脑血管疾病的发生。HeFH世界流行率为1/137～1/500，我国有300万的潜在患者HoFH流行率为1/16000～1/300000LDL-C明显升高（HeFH8.5mmol/L;HoFH13.5mmol/L）LDL-C沉积于血管——ASCVD肌腱——黄色瘤眼睑——黄色瘤角膜——角膜弓纯合子FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉易发生严重的粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在30岁以前死于心血管疾病。男性杂合子30～40岁就可患冠心病，女性杂合子的发病年龄较男性晚10年左右。儿童FH诊断：LDL-C≥5.0mmol/L或LDL-C≥4.0mmol/L合并早发冠心病及高胆固醇血症家族史或LDL-C≥3.5mmol/L合并父母明确的基因缺陷LDL-C≥13mmol/L且伴有黄色瘤的10岁前儿童，HoFH可能性大成人FH诊断：荷兰DLCNC(Dutchlipidclinicnetworkcriteria)评分标准，英国西蒙标准(SimonBroomesystem)以及美国早期诊断早期预防组织(makeearlydiagnosis—preventearlydeath，MEDPED标准。指南推荐荷兰DLCNC评分标准植物固醇血症脑腱黄瘤家族性混合型高脂血症继发性高胆固醇血症（甲减，肾病综合征，其他药物治疗等）生活方式改善药物血浆置换肝移植所有FH患者应该进行生活方式的干预，如不饱和脂肪、豆类、鱼、地中海饮食以及戒烟，限酒等。建议对高危患者使用低剂量阿司匹林，低危患者也可考虑使用。治疗基石：他汀标准配置：依折麦布基金会推荐：普罗布考其他：胆酸螯合剂、烟酸、植物甾醇。HoFH：FDA批准上市的甘油三酯转移蛋白抑制剂洛美他派或者apoB合成抑制剂米泊美松新型药物：PCSK-9抑制剂。成人：最初目标LDL-C值应至少降低50％，LDL-C值应低于2.6mmol/L；对于伴有冠心病或其他主要危险因素的患者应低于1.8mmol/L.对于纯合FH可以使用脂蛋白血浆清除术。对所有育龄女性FH患者，在治疗前进行避孕和孕前教育，在怀孕前3个月以及妊娠期和哺乳期中应停止服用他汀和其他全身吸收的调脂药物；对于妊娠FH妇女胆汁酸螫合剂是唯一安全的降胆固醇药物；在哺乳期可采用树脂降低LDL—C；对于杂合伴冠心病的妊娠妇女以及HoFH妊娠妇女，应该考虑使用脂蛋白血浆置换术；对于绝经期的FH妇女，不应该采用绝经期激素治疗。指南建议FH女性患者首选低雌激素的口服避孕药，宫内上环以及阻隔屏障进行避孕。考虑到儿童和青少年的成长问题，8～10岁的儿童目标LDL—C应低于4．0mmol／L，10岁的儿童应低于3．5mmol／L。儿童的饮食应该由专门的营养师调剂，理想的胆固醇摄人应低于200m#d。长期高剂量他汀治疗的安全性尚未明确。建议在8～10岁的杂合FH儿童应开始小剂量他汀治疗，对于伴随着冠心病家族病史以及其他主要危险因素的男孩应该更早开始他汀治疗，如LDL—C未降到目标值时，可加用依折麦布或者胆汁酸螯合剂。对纯合FH儿童，一旦确诊就应采用大剂量他汀联合其他药物治疗，建议在5岁，最晚不超过8岁时就使用脂蛋白血浆置换术。在他汀治疗前后，需评估患者的转氨酶、肌酸激酶、葡萄糖和肌酐、儿童的体质量、身高、生理和性发育情况等。为加强对儿童和青少年FH的全面管理，应完善临床登记制度，建立由营养师、儿科医师以及脂质学专家组成的医疗中心。所有HoFH严重的HeFHLDL-C控制不达标常规药物不能耐受合并冠心病的妊娠、哺乳期妇女目前在动物实验中，载体的选择主要有逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺病毒相关病毒载体和慢病毒载体。诱导性多潜能干细胞(inducedpluripotentstemcells,iPS细胞)目前也已应用于FH的研究。但目前基因治疗大多还停留在动物实验中，极少进入临床研究阶段。对20岁以下人群进行系统性筛查，常规检测血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)水平，特别是当患者存在以下特征时应尽早进行筛查：有早发心血管病(60岁)、家族性高胆固醇血症、腱黄瘤和早发角膜弓等病史及家族史。在医院中，应该从心内科、神经内科、心胸外科、血管科中筛选出早发心脑血管病的潜在FH患者。由于一些疾病急性期造成总胆固醇和LDL—C水平降低，因此血脂检测应该在康复后8周后进行。很多国家均出台了筛查策略：如一些欧洲国家和澳大利亚采用基因检测；美国在2岁就开始选择性筛查，在9～11岁采用常规筛查策略；斯洛文尼亚和日本已经开始在20岁以下人群进行常规筛查。如果父母存在早发冠心病，其子女就应在5～10岁进行筛查，纯合FH(HoFH)患者应该在2岁前明确诊断。儿童FH的检测基于家族史，可以考虑采用级联筛查，常规筛查和选择性筛查。指南建议对儿童进行基因检测使用颊黏膜拭子或唾液标本。2岁以上儿童如果未经治疗的LDL—C≥5mmol／L，即使没有高脂血症和早发冠心病家族史，即可诊断为杂合FH(HeFH)。如果未经治疗的LDL—C13mmol／L且伴黄瘤的10岁前儿童应该考虑为纯合FH。指南不建议对儿童常规进行颈动脉超声、核磁监测以及使用CT进行冠状动脉钙化积分检测。级联筛查对3个致病基因进行检测：对家系成员进行级联筛查是最具有成本效益的方法，是紧密连接患者和医生的关键环节，根据不同国家和地区的需求制定相应的级联筛查策略，但应绘制好家系图，并且从一级亲属(如父母、兄弟姐妹和子代)开始筛查。但如果没有条件进行DNA检测，可根据年龄、性别、地区特异性的LDL—C水平进行级联筛查。基因检测是I级证据水平，推荐使用测序完整测定LDLR和枯草菌素转化酶9(PCSK9)基因突变以及apoB-100基因26和29外显子相关区域突变；并区分突变性质是致病突变、新突变和良性突变。研究表明，在明确临床FH诊断的患者中仍有30％基因检测为阴性，提示FH可能存在单基因病和多基因病两种类型，不能排除多基因相互作用的可能。为了节约成本，可仅对以下患者进行DNA检测：(1)DLCN标准5分；(2)符合西蒙标准的可疑FH；(3)伴随早发冠心病家族史或存在动脉粥样硬化影像学证据。《新英格兰医学杂志》上近日发表的一项最新研究表明，儿童在初级保健机构行预防接种时行早期家族性高胆固醇血症（FH）筛查有助于发现心血管疾病（CVD）高危儿童及其父母。研究者英国伦敦医学院的DavidSWald及其同事入选2012年3月~2015年3月期间在92家免疫接种门诊行常规免疫接种的10095例1~2岁儿童，采集其毛细血管血样进行了FH筛查；并对结果阳性儿童的父母进行了筛查。研究采用受试儿童胆固醇水平中位数的1.53倍作为FH筛查界值，共计28例（0.3%）儿童FH筛查结果呈阳性；其中20例存在FH突变，8例3个月后胆固醇水平增高。此外，研究发现，另有17例胆固醇水平低于筛查界值的儿童存在FH突变。采用受试儿童胆固醇水平中位数的1.35倍或两次胆固醇水平超过受试儿童胆固醇水平中位数的1.50倍进行筛查时，分别有40例（0.4%）的儿童及40例父母筛查结果呈阳性。总的来说，每筛查1000例儿童，可发现8例FH阳性（儿童及父母各4例）。这项研究主要获取毛细血管血液样本检测胆固醇水平，并在其中检测家族性高胆固醇血症基因突变。如果受试者胆固醇水平异常升高，且伴有基因突变或3个月后胆固醇水平反复升高，则认为受试儿童家族性高胆固醇血症阳性。