帕金森病治疗

帕金森病药物治疗抗PD药物的分类多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴抗胆碱能制剂：盐酸苯海索金刚烷胺多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋新型抗PD药物：腺苷A2A受体拮抗剂：istradefylline苯并恶唑类化合物抗癫痫药：唑尼沙胺左旋多巴六十年代后期引入PD的治疗“金标准”延长患者寿命，降低死亡率帕金森病患者的寿命明显低于期望值总患者数N=934生存率确诊后观察年份p＜0.000102468101214161009080706050403020100期望值实际值不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同生存率p＜0.0292确诊后观察年份p＜0.02920246810121416期望值实际值1009080706050403020100左旋多巴的远期副作用----运动并发症运动波动剂末现象开关现象冻结现象异动症剂峰异动症双相异动症肌张力障碍随时间变化对左旋多巴的反应•平稳，持续临床反应•运动并发症发生率较低•症状控制时间缩短•运动并发症发生率增加•临床症状控制较差•“开”期时间与运动并发症相关早期PD中期PD晚期PD良好的症状控制运动并发症风险症状控制欠佳与左旋多巴相关的运动并发症的患病率PrevalenceofLengthofStudy,yearcomplicationstudy(years)MethodofevaluationPoeweetal.198652%wearingoff6Websterscale54%dyskinesiasModifiedColumbiaScaleHelyetal.199441%wearingoff5ModifiedColumbiaScale55%dyskinesiasphysicianevaluationMontastrucetal.199434%wearingoff5ColumbiaScale,UPDRS48%dyskinesiasDupontetal.199659%fluctuations5UPDRS,partIV41%dyskinesiasDATATOP.199650%wearingoff2Physicianevaluation30%dyskinesiasUPDRS,partIVRascoletal.200045%dyskinesias5UPDRS,dyskinesiascalePSG.200030%dyskinesias2PhysicianevaluationRajputetal.200215%dyskinesias2.6Physicianevaluation31%dyskinesias6.4远期运动并发症的原因神经毒性学说高剂量LD100-250umol/L增加培养的多巴胺神经元死亡。低剂量LD50umol/L减少培养的DA神经元死亡，增加神经元数目。体外实验证据：多巴胺并不损害正常动物的神经元－－啮齿类动物－－灵长类－－人类多巴胺并不增加PD动物模型黑质神经元的丢失－－6-OHDA鼠－－MPTP猴在体研究－－不支持没有确切的证据表明LD对PD患者的黑质神经元具有毒性作用，从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能，但还不能单纯因为这个原因而限制该药的使用。目前的结论：环路学说ConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcPutamenConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNSNc脉冲样刺激学说运动并发症的发病机制疾病进展：多巴胺能细胞减少存活的黑质神经元调节多巴胺释放的能力下降脑贮备能力下降,血浆中左旋多巴水平下降,缓冲能力下降脉冲给药：受体后机制短的半衰期致脉冲刺激纹状体多巴胺受体，使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境导致基因表达和神经元的点燃下调，导致运动波动疾病进展0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脉冲样的）正常一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。已出现运动波动者的处理寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动增加服用次数，每日剂量不变－－此方法的缺陷是依从性较差改用控释剂型－－我们既往的研究表明，改用息宁控释片后，改善了运动波动，增加了“开”期时间。但缺点是要达到同样疗效，剂量需增加26％左右；加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴胺受体激动剂等，以提供相对持续的多巴胺能刺激，同时可以减少左旋多巴用量；加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期为1~1.5小时，一次服药后只有1％左右的左旋多巴可以进入脑内，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左旋多巴量升至5~10％，在此情况下COMT成为左旋多巴主要的外周代谢途径，服用左旋多巴，同时加用COMT抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至2.5小时未发生运动障碍的患者比例半衰期长的药物延迟帕金森病运动并发症的发生培高利特左旋多巴普拉克索时间(天)P=.00030.00.20.40.60.81.00200400600800左旋多巴残留功能状态0.00.30.50.81.003691215212427303336时间(月)OlanowandObeso,2000;Oerteletal,2006;ParkinsonStudyGroup,2000;Rascoletal,2000多巴胺激动剂可以延迟运动障碍的发生。到目前为止，尽管受到远期并发症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴，获得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。促使运动并发症发生的因素——来自临床的证据使用大剂量LD长期使用LD左旋多巴使用的原则——细水长流，不求全效剂型LD+卡比多巴=息宁标准片，水溶片，控释片LD+苄丝肼=美多芭标准片，水溶片，HBS服用方法----个体化从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效服用时间尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响使用方法：饭前饭后一小时近期副作用的处理恶心、呕吐----吗丁啉；或与饭同服直立性低血压-----缓慢改变体位；随时间逐渐缓解长效左旋多巴制剂—息宁控释片和MadoparHBS有什麽作用？临床证实：在长期服用LD后出现运动波动，改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。二项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生率及发生时间上没有差异。COMT-I儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂COMT-I的特点和药动学托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲线下面积75%75%LD峰浓度下降下降达LD峰浓度时间不变不变COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。DDC抑制剂减少左旋多巴在外周的代谢合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺中枢外周BBBCOMTDDC左旋多巴单独使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC抑制剂中枢外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMT-I减少左旋多巴在外周的代谢(续)左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂中枢外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中枢外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制剂3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为3-OMD0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少30%)时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激左旋多巴/DDCI/恩他卡朋:增加每日“开”的时间*SEESAW:ParkinsonStudyGroup,1997Changeinproportionof‘on‘time(%)Time(weeks)Withdrawal2481624051015*Changeindaily‘on‘time(h)******B2481624WithdrawalTime(weeks)-0.500.51.01.52.0NOMECOMT:Rinneetal.1998EntacaponePlacebo00.511.5Hours*UK-IRISH:Brooksetal.2003Time(weeks)CELOMEN:Poeweetal.2002‘On’time(h)B26162499.51010.51111.512*Levodopa/DDCIplusentacaponeLevodopa/DDCIplusplaceboRinneetal.1998Larsenetal.2003左旋多巴/DDCI/恩他卡朋:疗效可持续至少达3年从早晨第一剂左旋多巴开始即可获得益处Hoursofbenefitfrommorninglevodopadose22.22.42.62.83Nomecomtdouble-blindNomesafeopenbaseline603122436******Wash-outLevodopa/DDCIplusentacaponeLevodopa/DDCIplusplacebo临床研究—运动并发症患者中加用托卡朋“开”的时间增加了15-25%，“关”的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了1.5小时。减少了LD用量约16%使用方法恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片托卡朋，100mg，tidCOMT-I的副作用与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、精神症状异动症，主要出现于用药后的第一和第二天，降低LD用量约15-30%后异动症可被控制，不应减少COMTI的用量腹泻与便秘尿色改变—药品的代谢产物所致托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升COMTI的优缺点（1）优点不需滴定，易于服用减少“关”期，增加“开”期在对LD有效病人中改善了运动和ADL积分如在起始服用LD时就加用COMTI可能降低发生运动并发症的危险COMTI的优缺点（2）缺点多巴胺副作用，特别是异动症尿色改变托卡朋引起爆发性腹泻托卡朋与肝毒性有关多巴胺激动剂多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。激动剂优点直接作用于受体循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隐亭48h)不进行氧化代谢，不产生自由基目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂溴隐亭一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD培高利特已退出中国市场原因：心脏瓣膜纤维化发生率增高5倍。ARandom