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2010/3/81药物杂质研究的基本思路及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所药物杂质研究的基本药物杂质研究的基本思路思路及案例分析及案例分析李眉李眉中国医学科学院医药生物技术研究所中国医学科学院医药生物技术研究所2010/3/82主要内容一一..概述概述二二..国内外对药物杂质研究的相关技术国内外对药物杂质研究的相关技术要求要求三三..杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路2010/3/83一一..概概述述1.杂质定义、分类及来源2.杂质研究的重要性3.目前杂质研究存在的主要问题2010/3/841.杂质定义、分类及来源杂质定义杂质定义——任何影响药物任何影响药物纯度纯度的物质的物质ICH---药物中存在的,化学结构与该药物不一致的任何成分1)有毒副作用的物质2)本身无毒副作用,但影响药物的稳定性和疗效的物质3)本身无毒副作用,也不影响药物的稳定性和疗效,但影响药物的科学管理的物质2010/3/85杂质分类杂质分类——有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质、无机杂质、残留溶剂有机杂质有机杂质——包括工艺中引入的杂质和降解产物等,可能是已包括工艺中引入的杂质和降解产物等,可能是已知的或未知的。知的或未知的。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系,通常称为有关物质。。无机杂质无机杂质——原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质,通原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质,通常是已知的。常是已知的。残留溶剂残留溶剂——原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂,一般原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂,一般具有已知毒性。具有已知毒性。2010/3/86杂质来源杂质来源——工艺杂质、降解产物等工艺杂质、降解产物等工艺杂质:工艺过程中引入的杂质,包括反应工艺杂质:工艺过程中引入的杂质,包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等物、中间体、副产物、试剂、催化剂等降解产物:由药物降解产生,如水解、氧化、降解产物:由药物降解产生,如水解、氧化、开环、聚合等反应产物,与药物的结构特征密切开环、聚合等反应产物,与药物的结构特征密切相关相关2010/3/87杂质结构杂质结构——几何异构体光学异构体聚合物其他甾体其他氨基酸2010/3/882.2.杂质研究的重要性杂质研究的重要性保证药品安全有效是药品研发及药品评价所要保证药品安全有效是药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则;遵循的一个基本原则;药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础;和基础;杂质研究是药物质量研究的一项重要内容;杂质研究是药物质量研究的一项重要内容;杂质研究及控制杂质研究及控制------是药品质量保证的关键要素之一是药品质量保证的关键要素之一2010/3/89杂质研究是一项系统工程。杂质研究是一项系统工程。与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在着密切关究、药理毒理及临床研究间存在着密切关系,直接关系到上市药品的质量及安全性。系,直接关系到上市药品的质量及安全性。药理活性或毒性杂质药理活性或毒性杂质——安全性安全性普通杂质,控制纯度普通杂质,控制纯度——有效性有效性杂质产生的原因杂质产生的原因——优化工艺,提高生产水平优化工艺,提高生产水平2010/3/810严重的严重的““药害药害””问题问题------引发社会的高度关注引发社会的高度关注::¾¾新鱼腥草素钠注射液新鱼腥草素钠注射液¾亮菌甲素注射液注射液¾注射用甲氨蝶呤2010/3/811实例1.新鱼腥草素钠注射液七十年代通过审批,上市剂型变化:2ml/支,10ml/支,20ml/支50ml/瓶,100ml/瓶;据SFDA数据库统计:目前生产该品种的厂家:92家;2010/3/812《药品不良反应信息通报》第四期(2003.8)截止2003年第一季度,国家药品不良反应监测中心数据库中有关新鱼腥草素钠注射液引起的不良反应病例报告共272例,以过敏反应和输液反应为主,其中严重不良反应有过敏性休克12例、呼吸困难40例。2010/3/8130200400600800100012001400第一季度第二季度第三季度第四季度2005年2006年05、06年季度报告不良反应情况不良反应情况2010/3/814(至06年5月31日)病例报告总数严重病例报告过敏性休克死亡静脉注射445521611331肌内注射35210例数用药途径严重病例剂量范围静脉注射:20-250ml肌内注射:2-10ml对病例报告进一步统计分析对病例报告进一步统计分析2010/3/815原因分析文献调研:新鱼腥草素钠注射液成份复杂文献报道:用气相色谱-质谱联用方法鉴定本品有效成份,鉴定出48种化合物。主要有效成分是癸酰乙醛(鱼腥草素)和甲基正壬酮(2-十一烷酮)癸酰乙醛(鱼腥草素)易于分解,氧化、脱氢后可以转化为甲基正壬酮过敏原??(成份、杂质、降解产物?)2010/3/816实例2.齐二药事件2006年4月底,广东中山三院传染病科先后出现多例急性肾功能衰竭,高度怀疑与齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素有关。5月3日上午,国家ADR中心获知,检索国家中心数据库及相关文献--没有类似报道。2010/3/8175月5日,调查认为:此事件的发生与齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液(批号:06030501)相关,且不排除与原料药、辅料及加工或合成过程等环节的相关性;5月9日,广东省药检所在亮菌甲素注射液中检出二甘醇。5月9日,局里发出通知,暂停齐齐哈尔第二制药有限公司“亮菌甲素注射液”的生产、销售和使用。2010/3/8185月11日,黑龙江省药检所检验结果:批号为06030501的亮菌甲素注射液2ml和10ml规格中,检出二甘醇。存在问题:原料药控制不严2010/3/819实例3.甲氨蝶呤事件7月6日下午,收到广西省药品不良反应监测中心报告的广西医科大学第一附属医院鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松、生理盐水后10名患儿出现软瘫的不良事件报告;随后收到广西中心报告的“关于甲氨蝶呤出现多起不良事件的紧急报告”;不久,又获悉上海市使用同企业、同批号产品也出现类似不良事件;2010/3/8208月31日,国家局和卫生部决定暂停上海医药(集团)有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷用于鞘内注射。9月5日,国家局和卫生部联合发出通知:暂停上海医药(集团)有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷(均为冻干粉针剂)的生产、销售和使用。2010/3/8219月14日,国家局公布调查结果:甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害,与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关。存在问题:一条生产线生产不同药品的混入现象2010/3/822据不完全统计,CDE发补或退审的案例中涉及杂质研究方面的占到70.0%左右,而且与制备工艺、处方、质量研究与质量标准、稳定性等药学研究方面相关联。3.目前杂质研究存在的主要问题2010/3/823-研究基础薄弱-杂质来源不清杂质的种类和数量不清,无法判断检查方法的全面性和可行性科学的杂质研究,不清楚杂质的来源、产生或引入过程、降解途径-杂质检查方法缺乏针对性不知控制何种杂质以及为何控制,缺乏安全性数据的支持-杂质检查结果难于评价无法判断与被仿制药是否一致需要提高杂质研究水平,包括杂质检查方法和验证水平2010/3/824实例1.核黄素磷酸钠原料药及注射剂有关物质检查\BP2002版---HPLC法\已知杂质--核黄素:对照品法\其他杂质:相对保留时间加上自身对照的方法5-单磷酸核黄素的保留时间为20分钟3,4-二磷酸核黄素大约0.23,5-二磷酸核黄素大约0.34,5-二磷酸核黄素大约0.53-单磷酸核黄素大约0.74-单磷酸核黄素大约0.9核黄素大约2\4-单磷酸核黄素峰与5-单磷酸核黄素峰的分离度应不小于1.5\中国药典----未收入有关物质检查2010/3/825实例2.头孢克洛有关物质检查中国药典2005版收载,有关物质检查项采用HPLC法,仅规定:单个杂质≤0.5%总杂质≤2.0%2010/3/826BP2002版规定:2010/3/827实例3.阿奇霉素阿奇霉素是由克罗地亚的Pliva制药公司首创的红霉素衍生物,后转让给PfizerInc公司,1988年起陆续在前南斯拉夫、比利时、美国等国上市。2010/3/828国外上市剂型以口服制剂为主,如胶囊、片剂和糖浆剂等,另有注射用粉针剂及少量局部给药剂型,上市制剂主药化合物主要为阿奇霉素二水物。注射用阿奇霉素系美国PfizerInc公司研制开发,该公司的Bright等在1984年研制之初已将注射用阿奇霉素申请专利(USP4,474,768.1984),并于1997年获美国FDA批准上市。我国批准上市的阿奇霉素原料药和制剂情况则比较复杂,原料药除阿奇霉素非二水物外,其盐酸盐、硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐等盐类原料药也获准上市,并批准阿奇霉素及上述盐类的注射用粉针剂、大、小容量注射液以及口服制剂上市生产。2010/3/829阿奇霉素原料药杂质控制近年,USP、EP、BP对阿奇霉素原料药有关物质控制越来越严格,成为目前杂质控制昀为严格的化学药品之一2010/3/830各国药典阿奇霉素有关物质控制情况有关物质USP31EP6.0BP2008ChP2005检测方法方法1(电化学法检测)方法2(UV法检测)HPLC-UV法检测等度洗脱HPLC-UV法检测梯度洗脱TLC法特定杂质desosaminylazithromycin≤0.3%N-demethylazithromycin≤0.7%AzithromycinN-oxide≤0.40%杂质B≤2.0%杂质A,C,E,F,G,H,I,L,M,N,O,P≤0.5%杂质D和J之和≤0.5%杂质B≤2.0%杂质A,C,E,F,G,H,I,L,M,N,O,P≤0.5%杂质D和J之和≤0.5%未控制3’-(N,N-didemethyl)-3’-N-formylazithromycin≤0.30%3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer1)≤0.15%;3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer2)≤0.15%AzaerythromycinA≤0.50%3’-De(dimethylamino)-3’-oxoazithromycin≤0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin≤0.50%,杂质B≤0.50%3’-N-demethyl-3’-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]azithromycin≤0.50%其他任一杂质(非特定杂质)≤1.0%≤0.2%≤0.2%≤0.2%昀大杂质≤2%,其他任一杂质≤1%总杂质≤3.0%≤2.0%≤3.0%≤3.0%2010/3/831中检所采用HPLC法考查过14家国产阿奇霉素原料药:----其中86%的样品杂质总量已超过2.0%,昀高可达6.8%----即使总杂质不超过2.0%,有些特定杂质也基本没有符合USP31及BP08标准的产品。2010/3/832按照“化学药品注射剂基本技术要求:----提供原料药精制工艺、内控标准及其相应的研究资料----杂质检测方法应采用分离度和灵敏度等均符合要求的HPLC法----限度:暂要求单个杂质≤0.5%,杂质总量≤2.0%2010/3/833阿奇霉素制剂杂质控制国内外阿奇霉素制剂杂质控制情况同样有所不同:----USP收载的制剂有胶囊和干混悬剂,均未控制有关物质----EP、JP、BP均未收载阿奇霉素制剂----PfizerInc公司及Pliva公司对其干混悬剂均进行了特定杂质的控
本文标题:药物杂质研究的基本思路及案例分析
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