血脂异常与动脉粥样硬化斑块-郭远林

血脂异常与动脉粥样硬化斑块郭远林国家心血管病中心中国医学科学院阜外心血管病医院内容提纲•血脂异常与动脉粥样硬化斑块•干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响•干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向动脉粥样硬化的血管表现：壁腔(斑块)(狭窄)冠心病脑卒中心衰肾衰颈动脉狭窄下肢动脉狭窄累及全身AS的临床表现动脉粥样硬化ASCVD:全球人类死亡的首要病因正常动脉壁的结构中型肌弹力动脉血管腔血管壁动脉粥样硬化：涉及多因素多环节AS发生的本质：斑块形成AS发生的特点：机制复杂动脉粥样硬化：动脉壁与血流相互作用1841年血栓形成学说1856年炎症学说1863年脂质浸润学说1973年氧化应激学说1974年单克隆学说1975年同型半胱氨酸学说1976年损伤反应学说1986年剪切应力学说2001年精氨酸学说2004年内皮祖母细胞学说……Potentialhypotheses动脉粥样硬化的机制?—历史回顾炎症细胞浸润:AS的始动应答(Response)炎症是“双刃”剑：适度则自愈，持续则进展炎症:不稳定粥样斑块的病理特征炎症:粥样斑块破裂的核心机制.PresenceofMultipleCoronaryPlaquesVascularInflammationPersistentHyper-reactivePlateletsClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)PlaqueinflammationACScandidates炎症:斑块进展和CVE的“加速度”DiseaseprogressionAtheroscleroticeventsAtherosclerosisIsanInflammatoryDiseaseNewYorkTimes21January2002RossR.Atherosclerosis:anInflammatoryDiseaseNEnglJMed,1999;340:115-126.炎症学说：AS病因学的深入和完善Inflammation1841年血栓形成学说1856年炎症学说1863年脂质浸润学说1973年氧化应激学说1974年单克隆学说1975年同型半胱氨酸学说1976年损伤反应学说1986年剪切应力学说2001年精氨酸学说2004年内皮祖母细胞学说……Potentialhypotheses动脉粥样硬化的机制?—历史回顾脂质浸润学说•Supposedin1863•ProvedIn1913–Dr.Anitschkow–Pathologist–St.Petersburg–MilitaryMedicalAcademy–RabbitASModel：purifiedcholesteroldietinducedvascularlesionsinrabbitscloselyresemblingthoseofhumanatherosclerosis脂蛋白颗粒沉积诱发AS瀑布反应AS始动因素：脂蛋白颗粒沉积于内皮哪一种脂蛋白颗粒？脂蛋白颗粒的数量？暴露（作用）时间？内皮屏障的完整性？内皮下基质的特性？80-1000nm8-13nm20-25nm30-80nm脂蛋白颗粒--血脂的存在形式脂蛋白颗粒大小与内皮下沉积脂蛋白颗粒大小（类型）与内皮下沉积脂蛋白以穿胞运输的形式进入内皮下脂蛋白颗粒多少（浓度）与穿胞运输无AS人群：平均LDL-C水平35-70mg/dl20-29岁40-80mg/dL灵长类动物健康新生儿30-70mg/dL50-75mg/dL30mg/dL狩猎采集民杂合子低β脂蛋白血症患者111mg/dL30-39岁40-49岁60-69岁121mg/dL50-59岁126mg/dL133mg/dL130mg/dL美国成人平均LDL-CForresterJS.JAmCollCardiol2010;56:630–6.脂蛋白暴露时间与穿胞运输影响脂蛋白内皮下沉积的因素脂蛋白颗粒直径75nmLDL！（直径20-30nm）脂蛋白颗粒数量足够多LDL-C水平！暴露或作用时间足够长年龄！应长期干预内皮屏障的完整性受损危险因素！内皮下基质的致炎特性抗炎！重要1841年血栓形成学说1856年炎症学说1863年脂质浸润学说1973年氧化应激学说1974年单克隆学说1975年同型半胱氨酸学说1976年损伤反应学说1986年剪切应力学说2001年精氨酸学说2004年内皮祖母细胞学说……Potentialhypotheses动脉粥样硬化的机制?—历史回顾内容提纲•血脂异常与动脉粥样硬化斑块•干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响•干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向GAIN研究：LDL-C100mg/dL有效稳定冠脉斑块斑块高回声指数增加（(%）阿托伐他汀组常规治疗组0102030405042%10%P=0.021n=46n=50SchartleM,etal.Circulation2001,104:387-392斑块内部高回声成分增加意味着斑块变稳定，减少破裂危险随机对照多中心研究，入选131例CHD患者，给予阿托伐他汀10-80mg/d（平均32.5mg/d）使LDL-C100mg/dL或常规治疗（除外阿托伐他汀的调脂治疗，不设LDL-C达标值），随访1年。使用IVUS评估斑块进展和稳定性ORION研究：LDL-C降低38%-60%显著改善斑块成分•ORION研究纳入了33例伴有颈动脉狭窄（16-79%）的空腹LDL-C≥100mg/dL且250mg/dL患者，受试者接受瑞舒伐他汀5mg/d（低剂量组：n=13）或40/80mg/d（高剂量组：n=20）治疗2年，评估瑞舒伐他汀对斑块体积和成分的影响UnderhillHR,etal.AmHeartJ.2008;155:e1-e8.REVERSAL研究：LDL-C降幅47.3%阻断斑块进展（IVUS，冠脉）进展逆转2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgLDL-C降幅26.7%，与基线相比显著进展P=0.001LDL-C降幅47.3%，与基线相比无变化P=0.98-0.4%ESTABLISH研究：LDL-C降低41.7%有效逆转冠脉斑块P＜0.0001阿托伐他汀组n=24-13.1与基线比显著逆转P＜0.0001常规治疗组n=24与基线比显著进展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆转斑块体积变化百分比（%）进展OkazakiS,etal.Circulation2004,110:1061-1068入选48例ACS-PCI术后患者，随机给予强化降脂（阿托伐他汀20mg/d）或常规治疗（饮食或/和胆固醇吸收抑制剂），用IVUS评估非PCI节段的斑块体积。随访6个月：强化组LDL-C降低41.7%、斑块显著逆转，常规组LDL-C升高0.7%、斑块显著进展。ASAP研究：LDL-C降幅达51%可逆转颈动脉IMTSmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化(mm)阿托伐他汀80mg/d辛伐他汀40mg/dLDL-C降幅51%、与基线相比显著逆转P=0.0001LDL-C降幅41%、与基线相比显著进展P=0.0005杂合子高胆固醇血症患者n=325ARBITER研究：LDL-C降幅48.5%可逆转颈动脉IMTTaylorAJ,etal.Circulation.2002Oct15;106(16):2055-60-0.0340.025-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化(mm)阿托伐他汀80mg/d普伐他汀40mg/dLDL-C降幅48.5%、有所逆转LDL-C降幅27.2%、IMT无逆转高胆固醇血症患者两组相比，P=0.03ARTMAP研究：LDL-C降幅49%显著减小TAV、PAV•ARTMAP研究是一项前瞻性、单中心、开放标签、随机、对照研究，入组了355例无他汀治疗的轻度冠状动脉粥样硬化斑块（管腔狭窄20%~50%且病变长度＞10mm）患者，随机给予瑞舒伐他汀10mg或阿托伐他汀20mg治疗，随访6个月，主要终点斑块总体积（TAV）自基线的变化百分比。LeeCW,etal.AmJCardiol.2012Jun15;109(12):1700-4.COSMOS研究：LDL-C降幅38.6%显著逆转冠脉斑块（日本人群）自基线变化的百分比(%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P＜0.0001,#P＝0.4673-10-8-6-4-20246810TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.•一项在日本37个中心进行的开放标签的研究，入选了214例20–75岁；等待行CAG/PCI；未接受他汀治疗但LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L；或接受他汀治疗但LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L的CHD患者，受试者接受瑞舒伐他汀2.5mg/d治疗，每4周可提高剂量直至≤20mg/d，其中126例完成IVUS分析，随访76周，平均LDL-C降幅38.6%1NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.4NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80.†ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示动脉粥样病变体积百分比*的变化（％）病变进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dL)病变消退50降低LDL-C：稳定甚至逆转AS斑块降低LDL-C：有效降低心血管事件RosensonRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9:269–279;CARE=胆固醇与复发事件研究；HPS=心脏保护研究；LIPID=普伐他汀对缺血性疾病长期干预研究；PROVE-IT=普伐他汀或阿托伐他汀的评估和感染治疗—心肌梗死溶栓治疗；4S=北欧辛伐他汀生存研究CTT荟萃分析：降低LDL-C，降低心脑血管风险一项纳入26项他汀临床研究，包含超过169,000名患者的荟萃分析显示8：N=155,613主要血管事件LDL-C进一步降低0.51mmol/L主要血管事件P0.000122%16%P0.0001LDL-C每降低1mmol/L任意卒中缺血性卒中21%P0.0001P0.000115%8.CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration.Lancet2010;376:1670–81.内容提纲•血脂异常与动脉粥样硬化斑块•干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响•干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向降LDL-C新进展：PCSK9抗体•PCSK9–促进肝脏LDLR降解、调控LDLR水平–该调控机制高于细胞水平对胆固醇摄取的调控•PCSK9抗体–减少肝脏LDLR降解、升高L