2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南

肿瘤治疗相关呕吐防治指南解读中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会（ASMC）(2014)武警医学院附属医院穆海玉肿瘤治疗相关呕吐定义及影响定义:伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐影响：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低、治疗贻误内容化疗所致恶心和呕吐放疗所致恶心和呕吐阿片类药物所致恶心呕吐止吐药物不良反应和并发症的处理常用止吐药物机制及分类肿瘤治疗相关呕吐分类•按病因分类–化疗引起的恶心呕吐（CINV）–放疗引起的恶心呕吐（RINV）–手术后的恶心呕吐（PONV）•按药物致吐性潜能分类–高度中度轻度轻微•按时间分类–急性延迟性预期性爆发性难治性CINV的发生途径CTZ:化学感受器触发器中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路与急性、迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。CINV的发生途径中关键通路◆◆2004年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)10%抗肿瘤药物的催吐性分级HIGH(高度致吐风险静脉用药)MODERATE(中度致吐风险静脉用药)顺铂AC方案(阿霉素/表阿霉素+环磷酰胺)环磷酰胺≥1500mg/m2阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2卡莫司汀250mg/m2异环磷酰胺≥2g/m2氮烯咪胺（达卡巴嗪）氮芥卡铂奥沙利铂阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2环磷酰胺≤1500mg/m2卡莫司汀≤250mg/m2伊立替康异环磷酰胺2g/m2甲氨蝶呤≥250mg/m2白消安氯法拉滨白介素-21200-1500万IU/m2干扰素α≥1000万IU/m2三氧化二砷苯达莫司汀阿仑珠单抗柔红霉素卡莫司汀≤250mg/m2伊达比星美法仑氨磷汀300mg/m2阿糖胞苷200mg/m2抗肿瘤药物的催吐性分级LOW(低度致吐风险静脉用药)MINIMAL(轻微致吐风险静脉用药)紫杉醇多西他赛吉西他滨VP-165-Fu培美曲塞多柔比星脂质体白蛋白紫杉醇卡巴他塞塞替派托泊替康西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗帕尼单抗阿糖胞苷(低剂量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50250mg/m2丝裂霉素氨磷汀≤300mg/m2贝伐单抗长春碱长春新碱长春瑞滨甲氨蝶呤≤50mg/m2培门冬酶干扰素α≤5百万U/m2博来霉素阿糖胞苷100mg/m2右雷佐生奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨Temsirolimus戊柔比星地尼白介素2聚乙烯乙二醇门冬酰胺酶硼替佐米抗肿瘤药物的催吐性分级HIGH-MODERATE(高-中度致吐风险口服用药)LOW-MINIMAL(低-轻微致吐风险口服用药)依托泊苷洛莫司汀丙卡巴肼替莫唑胺六甲蜜胺白消安≥4mg/m2雌莫司汀伊马替尼贝沙罗汀白消安4mg/m2卡培他滨苯丁酸氮芥环磷酰胺100mg/m2/d吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼依维莫司氟达拉宾美法仑(口服低剂量)羟基脲甲氨蝶呤尼洛替尼帕唑帕尼替莫唑胺≤75mg/m2/d巯嘌呤足叶乙甙来那度胺伏立诺他托泊替康沙立度胺硫鸟嘌呤维甲酸甲氨蝶呤抗肿瘤药物的催吐性分级化疗所致恶心呕吐类型急性呕吐给药后数分钟至数小时，5-6小时达高峰，24h内缓解延迟性呕吐给药24h后发生，2-5天或更长时间预期性呕吐曾有难以控制的CINV经历，在下一次化疗开始时发生（条件反射）。发生率18-57%，多见于年轻患者。暴发性呕吐预防处理后仍发生的严重恶心呕吐，需解救性治疗难治性呕吐以往CINV预防解救失败，接下来的化疗周期仍出现预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute迟发性呕吐Delayed化疗24hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV的临床类型CINV各时间段不同神经递质的参与急性(第1天)迟发性(第2–5天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中枢081224120化疗后时间（小时）化疗所致恶心和呕吐的其他相关因素化疗：化疗方案的致吐潜能剂量使用方式使用途径输注速度患者因素：年龄性别酒精摄入晕动病焦虑活动水平体力状况化疗前食物摄取化疗前睡眠质量妊娠期严重呕吐既往化疗呕吐的控制对严重不良反应的担忧同病室患者经历化疗所致恶心呕吐的治疗原则预防为主高催吐反应化疗引起的恶心呕吐风险至少持续3天中度致吐则持续2天需要采取措施使患者度过整个风险期对于多药方案，应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药，联合应用药物效果最佳注意避免止吐药本身的不良反应高度催吐性化疗方案：三药方案：化疗前5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂(阿瑞匹坦)联合应用。中度催吐性化疗方案：两药方案：第1天采用5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松，第2-3天继续使用地塞米松。有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案，如卡铂≥300mg/m2，环磷酰胺≥600~1000mg/m2，阿霉素≥50mg/m2,加用阿瑞匹坦（2A）。抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防低度催吐性化疗方案：单一止吐药物：例如地塞米松、5-HT3受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂（如甲氧氯普胺）预防呕吐（2A）。轻微催吐性化疗方案：不必常规给予：如果患者发生呕吐，后续化疗前应给予高一个级别的止吐治疗方案（2A）。多日化疗所致恶心及呕吐：5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松：前者化疗期间每日应用，后者则延续至化疗结束后2-3天（2A）。对于高度催吐性或延迟性恶心呕吐高风险的多日化疗方案，考虑加入阿瑞匹坦。•解救性止吐治疗：※主要用于暴发性呕吐※重新评价药物催吐风险、疾病状态、并发症和治疗因素；※加入劳拉西泮和阿普唑仑；※加入甲氧氯普胺替代5-HT3受体拮抗剂或加入一种多巴胺拮抗剂；※保证足够的液体量，维持水电解质平衡；※氟哌啶醇、奥氮平、异丙嗪、东莨菪碱；※必要时直肠给药抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发型恶心呕吐的发生•行为治疗：–放松/全身脱敏–催眠/诱导联想–音乐疗法•阿普唑仑0.5-2mg治疗前应用•劳拉西泮（氯羟安定）0.5-2mg治疗前夜或晨起应用预期性（先期性）呕吐抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防难治性恶心呕吐的治疗无随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究。参见解救性治疗抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防静脉化疗催吐风险急性延迟性证据推荐级别高5-HT3RA+DXM+NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或质子泵抑制剂*DXM+NK-1RA±劳拉西泮±H2拮抗剂质子泵抑制剂*1中5-HT3RA+DXM±NK-1RA#±劳拉西泮±H2拮抗剂或质子泵抑制剂5-HT3RA+DXM±NK-1RA#±劳拉西泮±H2拮抗剂或质子泵抑制剂*2A低DXM；甲氧氯普胺、丙氯拉嗪±劳拉西泮±H2拮抗剂或质子泵抑制剂*无常规预防2A轻微无常规预防无常规预防2A口服化疗高度-中度5-HT3RA±劳拉西泮±H2拮抗剂或质子泵抑制剂无常规预防2A低度-轻微无常规预防无常规预防2A*:H2拮抗剂或PPI选择性用于有胃部疾病的患者；#:NK-1RA（阿瑞吡坦）选择性用于中度催吐风险中的部分患者预防化疗药物所致恶心和呕吐概要CINV预防方案•高度致吐化疗方案D1——三联疗法(阿瑞吡坦+5-HT3受体拮抗剂+DEX)±劳拉西泮D2-3——阿瑞吡坦+DEX•中度致吐化疗方案D1——二联疗法(5-HT3受体拮抗剂+DEX)±劳拉西泮D2-3——三选一(阿瑞吡坦/DEX/5-HT3受体拮抗剂)±劳拉西泮•低度致吐化疗方案D1——三选一（地塞米松、丙氯拉嗪、胃复安±苯海拉明±劳拉西泮）具体措施见NCCN止吐指南高致吐化疗——预防呕吐–阿瑞吡坦125mgd1化疗前，80mgd2-3–DXM12mgd18mgd2-4–5-HT3受体拮抗剂–劳拉西泮0.5-2mgq6hd1-4具体措施见NCCN止吐指南•d1化疗前–DXM12mg–5-HT3受体拮抗剂–劳拉西泮–部分阿瑞吡坦•d2-4–DXM8mgor–5-HT3受体拮抗剂or–阿瑞吡坦80mg中度致吐（3－4级）化疗——预防呕吐低度致吐（2级）化疗——预防呕吐•化疗前–DXM12mgor–丙氯拉嗪10mgq4-6hor–胃复安20－40mgq4-6h1-2mg/m2q3-4h苯海拉敏–劳拉西泮具体措施见NCCN止吐指南放疗相关呕吐（RINV）照射部位催吐风险防治方案证据/推荐级别全身放疗、全淋巴系统照射高放疗前预防性5-HT3RA，可考虑加DXM2A（加DXM：3）全腹照射、上腹部照射中放疗前预防性5-HT3RA，可短期应用DXM2A（加DXM：3）下胸部、盆腔（下腹部）、头颅，颅脊髓（背部）、头颈低5-HT3RA作为预防性治疗或解救性治疗，一旦进行解救治疗后，建议预防性应用5-HT3RA直至放疗结束3四肢、乳腺轻微多巴胺受体拮抗剂或5-HT3RA解救治疗3•机制不明，与照射面积、分割剂量、照射部位相关阿片类药物相关呕吐以5-HT3RA、DXM或氟哌啶醇的一种或两种作为首选预防（2A）；如仍发生，叠加另一种药物（2b）；顽固性恶心呕吐加用小剂量吩噻嗪类药物，抗胆碱药（东莨菪碱），或阿瑞吡坦。常用止吐药物机制及分类•5-HT3RA•NK-1受体拮抗剂•糖皮质激素•多巴胺受体拮抗剂•精神类药物•吩噻嗪类通过作用于中枢神经系统和孤束核的5-HT3受体，抑制两者的兴奋，阻断向呕吐中枢的传入冲动。5-HT3受体拮抗剂（serotoninreceptorantagonists）昂丹西酮格拉司琼托烷司琼雷莫司琼阿扎司琼多拉司琼帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂。半衰期9小时建议用最小有效剂量5-HT3受体亲和力较第一代强药物血浆半衰期长约40小时•NK-1(神经激肽1)受体选择性、高亲和力的拮抗剂•可穿过血脑屏障，阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质•对急性呕吐的作用与5－HT3拮抗剂相仿•对延迟性呕吐优于5－HT3拮抗剂•与5-HT3受体拮抗剂和激素联合用药•阿瑞匹坦（意美®）是首个NK-1受体拮抗剂，主要用于高致吐性化疗药物和部分中度致吐性化疗药物所致的恶心呕吐。分子结构式14分子式14：C23H21F7N4O3分子量14：534.43NK-1受体拮抗剂（neurokinin-1receptorantagonists）国际权威指南一致推荐阿瑞匹坦三联止吐方案用于高致吐性化疗方案NCCN临床实践指南推荐ASCO止吐指南推荐MASCC/ESMO止吐指南NCCN：美国国家综合癌症网络；ASCO：美国临床肿瘤学会；MASCC：癌症支持疗法多国学会；ESMO：欧洲肿瘤内科学会阿瑞匹坦（意美®）使用方法皮质类固醇激素（corticosteroid）•预防急性和延迟性呕吐的基本用药•长效糖皮质激素地塞米松为最常用。在等效剂量时,皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性,可互相替代•推荐每天单次给药•阿瑞吡坦是CYPA4的抑制剂，地塞米松是CYPA4的底物，因此两者联用时后者需减量（50%）地塞米松剂量及方案高度急性12mg，po/ivgtt，qd(联合NK1RA，6mg，po/ivgtt,qd)延迟8mg，po/ivgtt，3-4d（联合NK1RA，3.75mg，po/ivgtt，bid，3-4d）中度急性12mg，po/ivgtt，qd延迟8mg，po/ivgtt，qd，或4mg，bid，2-3d低度急性4-8mg，po/ivgtt/，qd多巴胺受体阻滞剂甲氧氯普胺（胃复安、止吐灵）通过抑制延髓催吐化学感受区（CTZ）的多巴胺受体提高CTZ的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。还具有5-HT3RA特性，具有拟副交感神经药物的活性。10-40mg，po/iv或