2018最新肝癌诊疗新进展

肝癌诊疗现状与展望5-y:12%-25%5-y:5%-15%HCC的危险因素及进展肝癌基因组中体细胞基因获得性改变的全基因组模式图TateishiR%OmataM.NatRevGastroenterolHepatol2012;9:69-70NormalInflammationCirrhosisDuctularreactionsDysplasiaHCCincirrhoticbackgroundHCCinnon-cirrhoticbackgroundHCC癌变过程中病理组织学改变RamakrishnaG,etal.LiverCancer2013;2:367-383微小肝癌至大肝癌的生长类型CongWM,WuMC.HepatolInt2013;7:805-812HCC癌变过程中肝组织细胞学改变RamakrishnaG,etal.LiverCancer2013;2:367-383肝脏结节的主要病理特征—血供NormalPVArterialsupplyPortalsupplyRNlow-DNhigh-DNEHCCwd-HCCmd/pd-HCCClassicNormalHAAbnormalHALossofvisualizationofportaltractsanddevelopmentofnewarterialvesselsSignificantoverlap原发性肝癌新发和死亡病例(2012)782000x1033950006TorreLA,etal.CACancerJClin,2015;FerlayT,etal.GLOBOCAN2012中国癌症发病与死亡比较（2011-2012）中国肝癌年龄别发病率和死亡率ZuoTTetal.ChinJCancer2015;34:508-513肝癌的诊断血清标志物甲胎蛋白(AFP)甲胎蛋白异质体(AFP-L3)脱-γ-羧基凝血酶原(des-γ-carboxyprothrombin,PIVKAⅡ)磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3,GPC3)高尔基蛋白73(Gorgiprotein73,GP73)miRNA-199a/b-3p/-22/-26a/-122-122,192,21,223,26a,27a,801/-221肝细胞癌分子诊断Pathologicmarker：GPC3,HSP70,GS3-GeneSignature:GPC3,LYVE1,Survivin13-GeneSignature：TERT,TOP2A,PDGFRA…Foldchange(Log2scale)Llovet&Bruix.JHepatol,2008;48:S20-S37肝癌诊断分子模型•基因芯片筛选出5个肝癌候选诊断基因（GPC3、PEG10、MDK、SERPINI1和QP-C）•建立肝癌诊断分子模型•诊断准确率：非肝癌100％（正常肝和慢性肝病）、肝癌84％（AFP阴性、小肝癌）ClinCancerRes肝细胞癌血浆microRNA诊断miR-122,miR-192,miR-21,miR-223,miR-26a,miR-27a,miR-801EarlyHCCAFP(-)HCCJClinOncol,2011;38(21):2697慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US)发现结节无结节诊断HCC，进入治疗流程＜1cm每3个月,复查US保持不变病灶增大/声像改变进入其他按病灶大小诊断的流程≥1cm一种动态增强检查(CT/MRI/US造影)无典型表现典型表现AFP-AFP+典型表现AFP+AFP-动态增强CT或MR平扫+动态增强有结节无结节无典型表现按病灶大小进入随访或其他诊断流程AFP+影像学随访/2-3月(AFP+US)/6月另一种动态增强检查明确诊断不能明确穿刺活检或DSA检查排除肝癌明确诊断不能明确影像学随访肝细胞癌诊断流程原发性肝癌的治疗肝切除术肝移植术介入治疗---肝动脉化疗栓塞消融治疗放射治疗化学药物治疗生物治疗、分子靶向治疗中医药治疗抗病毒治疗2016BCLCHCC临床分期和治疗策略BruixJ,ReigM,ShermanM,Gastroenterology(2016),150(4):835-853.JournalofHepatology201460,1268-1289DOI:(10.1016/j.jhep.2014.01.021)Copyright©2014EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverTermsandConditionsICC临床分期和治疗策略TheHKLCprognosticclassificationschemeGastroenterology2014;146(7):1691-1700HCCPS0~2PS3~4Child-PughA/BChild-PughC全身状况肝功能肝外转移无有血管侵犯肿瘤数目肿瘤大小无有≤3cm＞3cm≥4个2~3个•支持治疗•支持治疗•肝移植•TACE•放疗•分子靶向•系统化疗等•TACE•手术切除/+消融•分子靶向•系统化疗•手术切除•TACE/±消融•肝移植•手术切除•消融≤5cm•肝移植治疗选择•TACE•手术切除•放疗•分子靶向•系统化疗1个肝细胞癌分期及治疗模式Ⅱa期Ⅱb期Ⅲa期Ⅲb期Ⅳa期Ⅳb期Ⅰ期分期Number1y%2y%3y%4y%5y%1Surg：535783.5871.5662.0155.6250.37TACE：38763.4341.5425.5815.3510.962Surg：82078.5662.3049.6640.9435.07TACE：9077.6454.1138.3732.4715.153Surg：18277.9160.1048.4739.4232.71TACE：7152.3128.3321.6721.6721.67HCC手术切除与TACE的比较(可切除病例,2000-2010)复旦大学中山医院肝癌研究所4Surg：5771.1547.4438.8125.8715.52TACE：2065.7142.5217.0117.018.50≥5Surg：7762.0436.8124.0014.400TACE：1452.0020.8010.4000肝切除术治疗BCLCB/C期HCC取得较佳生存获益小肝癌射频消融与肝切除术的疗效（16103例荟萃分析）RFAHRP≤5cm总体生存率(%)3年78.683.90.0015年60.871.40.001无瘤生存率(%)3年41.156.70.0015年26.637.80.001≤3cm总体生存率(%)3年81.285.70.0095年61.871.90.001无瘤生存率(%)3年42.557.20.0015年27.837.30.01≤2cm总体生存率(%)3年80.683.70.415年69.074.20.33无瘤生存率(%)3年52.453.70.995年42.541.60.81XuQ,etal.SciRep,2014;4:7252小肝癌射频消融与肝切除术的疗效P0.00001XuQ,etal.SciRep,2014;4:7252HCC分子发病机制涉及多条信号通路WntEGFRRaf/MAPKAktJak/StatVEGFRHCC分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活(TGF-β,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径),促进肿瘤生长及进展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:57–70Targets&DrugsEGFR:TKI:Erlotinib,LapatinibGefitinibAb:CetuximabVEGFTKI:SorafenibSunitinibAb:BevacizumabRAFTKI:SorafenibmTORRapamycinEverolimusProteaseInhibitorBortezomibHCC分子靶向治疗药物两项Ⅲ期试验表明：索拉非尼显著延长患者OS1.LlovetJM,etal.NEnglJMed.2008Jul24;359(4):378-90.2.ChengAL,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.SHARP研究1：索拉非尼延长中位OS达2.8个月Oriental研究2：索拉非尼延长中位OS达2.3个月0.000.250.500.751.00时间(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS:6.5月安慰剂中位OS:4.2月HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼中位OS:10.7月安慰剂中位OS:7.9月时间(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700HR:0.6995%CI:0.55,0.87P=0.00058生存率OverallSurvival(OS)，总生存期生存率肝细胞癌分子靶向治疗随机对照Ⅲ期临床试验TreatmentLineControlNumberOS(m)ResultSorafenibFirstPlaceboSHARP60210.7vs7.9YesFirstPlaceboOriental2266.5vs4.2YesBrivanibFirstSorafenib11559.9vs9.5NoSecondPlacebo3959.4vs8.2NoSunitinibFirstSorafenib10747.9vs10.2NoLinifanibFirstSorafenib10359.1vs9.8NoEverolimusSecondPlacebo5467.65vs7.33NoRegorafenibSecondPlacebo57310.6vs7.8YesRamucirumabSecondPlacebo5659.2vs7.6NoADI-PEG20SecondPlacebo800Ongoing30试验设计：随机，双盲，安慰剂对照，国际多中心目标患者：索拉非尼治疗进展的HCC患者分层：1.地理区域(亚洲vs.其他地区)*亚洲患者最多占40%2.肝外转移/大血管侵犯(存在与不存在)3.AFP水平(400ng/mLvs.≥400ng/mL)4.ECOGPS(0vs.1)•BSC包括同时进行这些治疗：抗生素，止痛药，放疗止痛（仅限于骨转移），皮质激素类，输血，心理治疗，生长因子，姑息性手术，或任何其它对症治疗•除开其他在研的抗肿瘤药或抗肿瘤化疗/激素/免疫疗法随机化2:1瑞戈非尼160mg(4x40mg)poqd连续3周/停药1周(4周一疗程)+BSC安慰剂与实验组一致连续3周/停药1周(4周一疗程)+BSCN=530瑞戈非尼二线治疗HCCⅢ期研究ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01774344瑞戈非尼用于HCC二线治疗的总生存期（OS）G.MKT.SM.ON.08.2016.1841瑞戈非尼瑞戈非尼N=379安慰剂N=194事件232(61%)140(72%)删失147(39%)54(28%)中位OS(95%CI)10.6个月(9.1，12.1)7.8个月(6.3，8.8)HR0.62(95%CI：0.50，0.78)P0.001(双侧检验)Presentedat:2016WorldCongressonGICancer;June28-July2,2016;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.随机分组后时间(月)生存率(%)存在风险患者数瑞戈非尼安慰剂安慰剂瑞戈非尼用于HCC二线治疗的无进展生存期（PFS）随机分组后时间(月)无进展生存率(%)存在风险患者数瑞戈非尼安慰剂瑞戈非尼安慰剂瑞戈非尼n=379安慰剂n=194事件291(77%)181(93%)删失88(23%)13(7%)中位PFS(95%CI