融合基因在儿童急性淋巴细胞白血病中的临床意义

AdvancesinClinicalMedicine临床医学进展,2020,10(5),801-810PublishedOnlineMay2020inHans.://doi.org/10.12677/acm.2020.105123文章引用:康慧,郝国平.融合基因在儿童急性淋巴细胞白血病中的临床意义[J].临床医学进展,2020,10(5):801-810.DOI:10.12677/acm.2020.105123TheClinicalSignificanceofFusionGeneinChildhoodwithAcuteLymphoblasticLeukemiaHuiKang1,GuopingHao2*1DepartmentofPediatrics,ShanxiMedicalUniversity,TaiyuanShanxi2HematologyDepartment,Children’sHospitalofShanxi,TaiyuanShanxiReceived:May1st,2020;accepted:May13th,2020;published:May20th,2020AbstractAcutelymphoblasticleukemiaisthemostcommonmalignanttumorofchildren'sbloodsystem.Becauseoftheapplicationofstratifieddiagnosisandtreatment,immunotherapyandbonemar-rowtransplantation,thesurvivalrateofchildrenwithacutelymphoblasticleukemiahassignifi-cantlyincreased.Fusiongeneisthecommongeneticabnormalityinchildhoodwithacuteleuke-mia,whichisofgreatsignificanceintheoccurrence,development,diagnosis,treatmentandprognosisofacuteleukemia.Thisreportsummarizessomefusiongenesinchildhoodwithacutelymphoblasticleukemia,andsummarizestheirclinicalsignificanceintheoccurrenceanddevel-opment,assistantdiagnosis,guidingtreatment,efficacyevaluationandprognosispredictionofchildrenwithacutelymphoblasticleukemia.KeywordsAcuteLymphoblasticLeukemia,FusionGene,Children融合基因在儿童急性淋巴细胞白血病中的临床意义康慧1，郝国平2*1山西医科大学儿科医学系，山西太原2山西省儿童医院血液科，山西太原*通讯作者。康慧，郝国平DOI:10.12677/acm.2020.105123802临床医学进展收稿日期：2020年5月1日；录用日期：2020年5月13日；发布日期：2020年5月20日摘要急性淋巴细胞白血病是最常见的儿童血液肿瘤，由于分层诊疗、免疫治疗以及骨髓移植等方法的应用，儿童急性淋巴细胞白血病的生存率明显增高。融合基因是儿童急性白血病常见的遗传学异常，其在急性白血病的发生发展、诊疗预后等方面有重要意义。本文总结了儿童急性淋巴细胞白血病中出现的部分融合基因，就其在儿童急性淋巴细胞白血病的发生发展、辅助诊断、指导治疗、疗效评估、预后预测等方面的临床意义进行综述。关键词急性淋巴细胞白血病，融合基因，儿童Copyright©2020byauthor(s)andHansPublishersInc.ThisworkislicensedundertheCreativeCommonsAttributionInternationalLicense(CCBY4.0).引言急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)是一种以骨髓、外周血和组织器官中幼稚淋巴细胞增殖为特征的异质性血液病。在美国，经年龄调整的ALL每年发病率是1.38/10万人[1]，在2019年，大约有5930例新发患者，1500例死亡患者[2]。儿童ALL是最常见的儿童血液肿瘤，占儿童急性白血病(acuteleukemia,AL)的75%~80%[3]，包括急性B系淋巴细胞白血病(B-cellacutelymphoblasticleu-kemia,B-ALL)和急性T系淋巴细胞白血病(T-cellacutelymphoblasticleukemia,T-ALL)。近年来，随着当前危险度分层诊疗方案、新型非化疗药物以及免疫治疗的应用，儿童ALL的治愈率及生存率已经显著提高。根据监测、流行病学和预后(Surveillance,Epidemiology,andEndResults,SEER)数据显示ALL儿童5年总生存率(overallsurvival,OS)为89%[4]。融合基因(fusiongene)由染色体易位、重排等形成，是遗传和环境因素共同作用的结果。不同种族融合基因的发生频率不同。危地马拉TEL-AML1融合基因的发病率(4.5%)与西班牙(2%)和印度等国家的发病率(4.8%~9%)一致[5]。目前已经检测出许多ALL相关融合基因，其在白血病的发病机制、诊断确定、疗效评估、预后预测及治疗指导方面发挥着重要的作用，也是微小残留病变(Minimalresidualdisease,MRD)监测的重要依据。现对儿童ALL的部分融合基因进行综述。2.TEL(ETV6)相关融合基因TEL(ETV6)基因位于12p13，属于红细胞转化特异性家族，是造血过程中重要的转录抑制因子，参与重排、局灶性缺失和序列突变，已经发现在ALL中与TEL基因融合的伙伴基因有AML1(RUNX1)、ABL1、ABL2、ARNT、PAX5、TTL、STL、NCOA2、BAZ2A、IGH、NTRK3、AIF1L、EIF4B、SNUPN、NUFIP1等。(一)TEL-AML1(ETV6-RUNX1)融合基因由t(12;21)(p13;q22)易位形成的TEL-AML1融合基因最早在1995年被报道[6]。TEL-AML1融合基OpenAccess康慧，郝国平DOI:10.12677/acm.2020.105123803临床医学进展因阳性者几乎均为B-ALL，是儿童最常见的融合基因，我国报道TEL-AML1融合基因的发生率为20%~25%，在儿童中的阳性率(18.89%)高于成人(1.06%)[7][8]。有许多国家报告了该基因的高发病率，包括英国(39%)、澳大利亚(33%)、美国(17%)、德国(18.9%)、意大利(18.9%)和巴西(17.9%)[9]。目前普遍认为TEL-AML1融合基因促进白血病形成的机制是“双打击模型”[10][11]，即在出生前，TEL基因与AML1基因融合导致正常细胞转化成恶性细胞，然后持续克隆，产生继发性的遗传异常，如der(5)(q31.3)、der(5)(q33.3)等，达到一定数量的拷贝数改变(copynumberalteration,CAN)后，导致白血病形成。AdriánMontaño等[12]通过建立体外ETV6-RUNX1基因敲除模型总结出ETV6-RUNX1融合蛋白在维持白血病表型中起重要作用，可能成为潜在的治疗靶点。TEL-AML1融合基因的预后意义仍在争论中。YuWang等[13]研究了77例TEL-AML1融合基因阳性患儿的临床特点和治疗结果，第33天所有患儿达到了完全缓解(CR)，5年OS率高(97%±2%)，累计复发率为低(2.1%)，晚期复发(42月)，预后良好。M.Ampatzidou等[14]单因素分析显示TEL-AML1融合基因阳性与良好预后和OS率相关，但在多因素分析中，TEL-AML1融合基因不具有独立的预后意义。TEL-AML1融合基因表达水平在诱导化疗后与移植后有重要的预后价值，也可作为MRD的标志。研究表明，TEL-AML1融合基因阳性ALL患儿尽管接受了异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,allo-HSCT)，仍有20%病例复发[12]，复发机制仍在研究中，可能与CNA相关，需要研究更多关于TEL-AML1融合基因阳性ALL患儿CNA。(二)TEL-ABL1融合基因TEL-ABL1融合基因在淋巴和髓系白血病中均可存在，二者融合不能从简单染色体易位导致。在大多数情况下，二者融合是通过将ABL1基因的倒置部分插入到第十二号染色体上的ETV6基因或将ETV6的倒置部分插入到第九染色体上的ABL1而产生的，可能涉及更复杂的染色体重排。Lukes等[15]报道了一例ETV6-ABL1阳性BCP-ALL儿童患者，其染色体重排不仅产生了ETV6-ABL1融合，而且还产生了两个额外的框内基因融合：AIF1L-ETV6和ABL1-AIF1L。AIF1L的生物学作用还不清楚，这两个融合基因的临床意义尚待阐明。TEL-ABL1融合基因不常见，在儿童ALL中的发生率极低(0.17%)[16]。据报道80%TEL-ABL融合基因阳性患者同时有CDKN2A/B和IKZF1缺失，超过60%患者死亡，预后不良[16][17]。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)可特异性抑制TEL-ABL1酪氨酸激酶的活性，因而是治疗TEL-ABL1融合基因阳性患儿的重要方法，但是，该融合基因阳性肿瘤潜在的TKI抵抗机制尚在研究中。通过建立一个长期予以伊马替尼的TKI耐药的TEL-ABL1融合基因阳性白血病细胞系，发现GNB1K89M获得性突变与TKI抵抗机制有关[18]。(三)ETV6-SNUPN、ETV6-NUFIP1、ETV6-EIF4B融合基因Mata-Rocha等[19]首先在一例高危B-ALL儿童中同时发现ETV6-SNUPN和ETV6-NUFIP1融合基因，并指出该患儿病情进展迅速，对化疗反应差，在2周后死亡。这可能意味着这两种融合基因阳性患儿预后不良，但需考虑该患儿本身存在高风险危险因素。ETV6-EIF4B融合基因是一种新型融合基因，Kim等[20]运用二代测序(next-generationsequencing,NGS)首次在B-ALL儿童中发现，ETV6的DNA结合结构域被EIF4B的RNA和eIF4A结合结构域取代。但是，二者融合的预后尚不明确，需收集更多该融合基因阳性的病例进一步研究。(四)TEL-NTRK3融合基因TEL-NTRK3融合基因罕见，在ALL中发生率很低，儿童中尚未报道。NTRK3基因编码原肌球蛋白受体酪氨酸激酶(TRK)家族成员TRKC，因此，特异性TRK抑制剂可能是治疗TEL-NTRK3融合基因AL患者的有效方法。Roberts等[21]用基因工程小鼠模型证实了TEL-NTRK3在白血病发展中的作用，并报康慧，郝国平DOI:10.12677/acm.2020.105123804临床医学进展告了TRK抑制剂的显著效果，目前有几种TRK靶向药物正在临床开发中，包括entrectinib和larotrectinib[22]。3.混合谱系白血病融合基因混合谱系白血病(mixedlineageleukemia,MLL)基因，也称KMT2A，HRX，ALL1，位于染色体11q23，参与AL亚型的染色体易位，约占ALL的10%[23]