糖尿病治疗历史及糖尿病重要指南解读

国际权威糖尿病指南综合解读糖尿病治疗历史及糖尿病重要指南综合解读•消渴症——《黄帝内经》（400B.C.）•糖尿病（DiabetesMellitus）——ThomasWillis（英格兰，1674）•高血糖——ClaudeBernard（法国，1859）•胰岛素的发现——JeandeMeyer（比利时，1909）•胰岛素提取成功——J.J.R.Macleod&FredrickBanting（加拿大）（1923年诺贝尔奖）糖尿病的历史《新英格兰医学杂志》发表中国糖尿病调查结果•2010年5月，《新英格兰医学杂志》发表中华医学会糖尿病学分会“中国糖尿病和代谢综合征研究组”关于我国糖尿病患病率调查的结果•我国20岁以上人群中男性和女性糖尿病的患病率分别达10.6%和8.8%•总体患病率已达9.7%•同期糖尿病前期的患病率高达15.5%•我国总糖尿病患病人数达9千2百万以上•糖尿病前期人数达1亿4千8百万以上•糖尿病是一种可防和可治的疾病•落实对糖尿病高危人群的筛查•对糖尿病前期的患者进行生活方式干预•加强对糖尿病的早期诊治和管理中华医学会认为糖尿病已经在我国成为一个达到广泛流行程度的疾病该调查给我们的启示ADA指南的糖尿病全面治疗内容•起始评估•糖尿病的管理•血糖控制•综合药物治疗•自我管理•医学营养治疗•体育锻炼•心理评估与治疗•难控血糖的处理•低血糖的治疗•并发症的处理•肥胖的手术治疗•免疫接种StandardsofMedicalCareinDiabetes—2011AmericanDiabetesAssociationDiabetesCare,volume34,Supplement1,January2011•A1C7%应作为一个开始用药或者改变治疗方案的分水岭•A1C控制目标一般推荐7%•应当根据实际情况权衡利弊进行个体化治疗并确定A1C控制目标•考虑预期寿命、低血糖风险、是否存在心血管系统病变（CVD）等情况制定治疗目标和计划治疗的目标——A1C7%慢性微血管和神经并发症发病率降糖目标（A1C7%）美国糖尿病控制与并发症研究（DCCT）英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）斯德哥尔摩糖尿病研究（Stockholm）熊本研究（Kumamoto）ADA/EASD在最新的共识中指出•糖尿病的治疗必须从确诊时立即开始•初始治疗为生活方式干预的同时服用二甲双胍•当无法达到目标A1C水平时，其它药物必须在基础治疗的基石上加用2型糖尿病的综合药物治疗原则StandardsofMedicalCareinDiabetes—2011AmericanDiabetesAssociationDiabetesCare,volume34,Supplement1,January2011ADA/EASD共同指南认为优秀的降糖药除了具有降糖效果，还应具有以下效果减少慢性并发症安全性高耐受性好AACE/ACEDiabetesAlgorithmENDOCRINEPRACTICEVol15No.6September/October2009ADA/EASD指南对优秀降糖药的标准使用方便价格低廉首选治疗充分验证的核心治疗第一步：初始治疗改变生活方式二甲双胍第二步：辅助治疗胰岛素磺脲类药物ADA/EASD指南的序列用药方案尚未充分验证的治疗胰岛素增敏剂(格列酮类)GLP-1激动剂次选治疗α糖苷酶抑制剂格列奈类普兰林肽DPP-4抑制剂其他治疗ADA/EASD指南的序列用药方案流程图首选方案：充分验证的核心治疗第一步第二步次选方案：尚未充分验证的治疗生活方式+二甲双胍+基础胰岛素生活方式+二甲双胍+磺脲类药物生活方式+二甲双胍+胰岛素强化治疗第三步生活方式+二甲双胍+吡格列酮无低血糖水肿骨质流失生活方式+二甲双胍+GLP-1激动剂无低血糖体重降低恶心/呕吐生活方式+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类药物生活方式+二甲双胍+基础胰岛素确诊时生活方式+二甲双胍方法效果（降低A1C%）优势缺点大血管保护作用无低血糖维持体重耐受性好方便实行生活方式1.0-2.0效果宽泛√√√√×二甲双胍1.0-2.0不影响体重胃肠道刺激肾功能不全慎用√√√√√磺酰脲类1.0-2.0起效快引起体重增加易发生低血糖√××√√胰岛素1.5-3.5无剂量限制起效快需多次注射和检测血糖易致低血糖价格昂贵√××√×首选治疗方案的优劣比较二甲双胍相关的临床经验及科研结果•主要作用：降低肝糖输出，同时降低空腹血糖•单独使用二甲双胍可以将A1C水平降低1.5%•单独使用二甲双胍治疗通常不会发生低血糖•二甲双胍在患有糖尿病前期患者中也能安全使用•英国糖尿病前瞻性研究显示，二甲双胍治疗可改善心血管系统疾病的预后•由于肾功能不全的患者服用二甲双胍可增加乳酸中毒的风险，所以它被认为是二甲双胍的一个禁忌证，但研究发现其发生的几率为1/10万•只有当肾小球滤过率降至30ml/min以下时，二甲双胍才可能产生危害二甲双胍（Metformin）的历史由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸2002二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化——NIDDK的DPP2004欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病儿童2005二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石——IDF2006二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药——ADA/EASD1998“二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖尿病并发症及死亡率。”——UKPDS1957二甲双胍首次在临床上使用1918提取胍类物质山羊豆（Galega），法国紫丁香（FrenchLilac）中世纪•在治疗伊始，二甲双胍就应当和改变生活方式一同进行•在没有特殊禁忌证的情况下，二甲双胍应当成为首选治疗•二甲双胍的用量应当在耐受的前提下，在1-2个月内加量至其产生最大效果初始剂量为500mg每日1~2次(随早餐或晚餐服用)，也可以服用850mg1次/日如果没有出现胃肠道症状，5-7天后可增加剂量至850mg或500mg×2片2次/日，随早餐和晚餐服用当出现胃肠道症状时，可将服用剂量减回原剂量，以后再考虑加量最佳服用剂量可达1,000mg2次/日，但通常服用量为850mg2次/日降糖治疗之——二甲双胍的用药原则及加量方法•主要的副作用是低血糖，持续时间较长且有生命危险•刚开始使用磺脲类药物通常会增加2kg的体重•单独使用后降糖效果快，但持续时间不如单独使用二甲双胍•美国大学组糖尿病研究（UGDP）指出磺脲类药物具有潜在增加心血管疾病死亡率的作用，但之后UKPDS和ADVANCE研究未证实•半足量即可获得最大降糖效果，所以应当避免更高的使用剂量降糖治疗之——磺脲类药物•只要用量足，可将任何水平A1C降至目标水平•可使体重增加约2~4kg，该副作用可能与血糖的回落成正比，是尿糖减少所致•在大量临床试验中，为了达到正常血糖并使A1C接近7%，严重低血糖的发病率为每100人每年发生1~3例•在美国糖尿病控制与并发症研究（DCCT）的强化治疗组中，低血糖发病率为每100人每年发生61例•当开始使用胰岛素治疗时，应立即或逐渐停用胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类药物）降糖治疗之——胰岛素•SMBG是指从治疗开始每天检测空腹和餐前血糖水平•SMBG对调整用药具有极其重要的指导作用，其在摸索胰岛素用量时的作用尤其突出•使用胰岛素治疗时，每天SMBG的次数应当在3次以上•如果口服降糖药中不含有磺脲类及格列奈类药物，因不易引起低血糖，所以通常不需要SMBG胰岛素治疗的前提——自我监测血糖(SMBG)二甲双胍首选方案中三种药物导致低血糖的风险比较结论：磺脲类药物能显著提高发生低血糖的风险，与使用二甲双胍的优势比为2.79Metformin,Sulfonylureas,orOtherAntidiabetesDrugsandtheRiskofLacticAcidosisorHypoglycemiaDiabetesCare,volume31,number11,November2008降糖药试验组样本量对照组样本量原始OR(95%CI)校正后OR(95%CI)P值磺脲类二甲双胍胰岛素√392(19.4)1213(16.7)2.86(2.31-3.55)2.79(2.23-3.50)0.0001√151(7.5)1383(19)1.0(基准)1.0(基准)—√7(0.4)4(0.1)14.9(4.1-54.5)16.5(4.2-65.0)0.0001√√526(26.0)1194(16.4)4.07(3.33-4.98)4.04(3.27-4.98)0.0001√√17(0.8)3(0.04)50.5(14.4-176)39.0(11.2-142)0.0001√√53(2.6)54(0.7)8.72(5.63-13.5)8.73(5.49-13.9)0.0001√√√19(0.9)22(0.3)8.61(4.47-16.6)8.86(4.47-17.6)0.0001应用磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素治疗后发生低血糖的风险比较次选方案及其他治疗药物的降糖效果比较（A1C）药物效果（降低A1C%）大血管保护作用无低血糖维持体重耐受性好方便使用其它疗法（缺少证据）α糖苷酶抑制剂0.5~0.8√-√×√格列奈类0.5~1.5√××√×普兰林肽0.5~1.0√-√×√DPP-4抑制剂0.5~0.8√-√√√次选方案（尚未充分验证的方案）噻唑啉二酮类（吡格列酮）0.5~1.4√---√GLP-1激动剂（艾塞那肽）0.5~1.0√√-×√•易与β细胞上的GLP-1受体紧密结合，增强葡萄糖介导的胰岛素分泌，主要降低餐后血糖•有关的数据较少，该药物降糖效果为降A1C0.5~1%•代表药物为艾塞那肽，可抑制胰高血糖素分泌并降低胃动力•该药无低血糖副作用，但与胃肠功能紊乱高度相关，30~45%使用该药的患者出现恶心、呕吐、腹泻等症状；依泽那太在用药6个月后可使体重降低2~3kg，其中部分原因可能与胃肠道副作用有关•可能与胰腺炎相关降糖治疗之——GLP-1激动剂•降糖效果为降低A1C约0.5~0.8%•由于大量碳水化合物流向结肠，通常可导致大量产气和胃肠道症状•25%~45%的临床试验对象因此而停止服用α糖苷酶抑制剂降糖治疗之——α糖苷酶抑制剂•与磺脲类同属胰岛素促泌剂•降糖效果为降低A1C约1.5%•药效持续时间短，故需增加服药频次•同磺脲类类似，同样有增加体重的风险•有发生低血糖的风险，虽然发生率较磺脲类略低降糖治疗之——格列奈类•可以增强葡萄糖介导的胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素的分泌对体重无影响且相对较易耐受•降低A1C水平的值为0.5~0.8%•单药治疗不会引起低血糖降糖治疗之——DPP-4抑制剂Availableat治疗目标：A1C≤6.5%调整生活方式TZD双重治疗三重治疗2~3个月2~3个月胰岛素+其它药物胰岛素±其他药物胰岛素±其他药物二甲双胍二甲双胍+GLP-1激动剂或DPP4抑制剂±磺脲类TZDGLP-1激动剂或DPP4抑制剂±TZD未服药治疗中有症状无症状二甲双胍GLP-1激动剂或DPP4抑制剂或TZD磺脲类或格列奈类TZD+磺脲类+TZDGLP-1激动剂或DPP4抑制剂二甲双胍GLP-1激动剂或DPP4抑制剂二甲双胍+GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂+TZD格列奈类或磺脲类胰岛素+其它药物双重治疗二甲双胍TZDDPP-4抑制剂α糖苷酶抑制剂二甲双胍+GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂TZD格列奈类或磺脲类TZD+GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂二甲双胍+考来维仑α糖苷酶抑制剂三重治疗2~3个月2~3个月2~3个月单药治疗AACE/ACE根据不同的A1C，指南制定了3种不同的治疗方案AACE/ACE建议：对A1C=6.5~7.5%的降糖治疗一AACE/AC