生物化学-核苷酸代谢

第九章核苷酸代谢（NucleotideMetabilism）第一节核苷酸的功能核酸合成的原料DNA合成的原料（dATP、dGTP、dCTP、dTTP）RNA合成的原料（ATP、GTP、CTP、UTP）体内能量利用形式ATP是细胞主要能量形式生理调节物质AMP、ADP和ATP等是酶的变构效应剂cAMP和cGMP是信号转导的第二信使。辅酶的组分NAD+、NADP+、FAD和SHCoA都含有AMP辅因子合成的前体物GTP是四氢生物蝶呤合成的前体物提供磷酸基ATP形成代谢的活性中间物UDP-葡糖、GDP-甘露糖等参与糖复合物合成等CDP-胆碱、CDP-乙醇胺、CDP-二酰甘油等参与磷脂合成SAM是活性甲基供体PAPS是活性硫酸供体第二节核酸的降解与核苷酸代谢一、核酸与核苷酸降解胃酸蛋白质蛋白质分解代谢食物核蛋白核酸（DNA或RNA）核酸酶（DNA酶或RNA酶）（磷酸二酯酶）核苷酸（胰、肠）核苷酸酶（磷酸单酯酶）H3PO4核苷H2O戊糖水解H3PO4戊糖-1-磷酸磷酸解碱基核苷酶二、核苷酸代谢核苷酸代谢嘌呤核苷酸合成代谢核苷酸合成代谢核苷酸分解代谢嘌呤核苷酸分解代谢嘧啶核苷酸合成代谢嘧啶核苷酸分解代谢从头合成途径补救合成途径核苷酸的两种合成途径从头合成途径：指机体利用小分子化合物及一碳单位等物质，经一系列酶促反应合成核苷酸的过程。补救合成途径：指机体利用碱基或核苷合成核苷酸的过程。（一）嘌呤核苷酸的合成与分解核苷酸(ribonucleotide)脱氧核苷酸(deoxyribonucleotide)腺苷一磷酸(AMP)腺苷二磷酸(ADP)腺苷三磷酸(ATP)脱氧腺苷一磷酸(dAMP)脱氧腺苷二磷酸(dADP)脱氧腺苷三磷酸(dATP)鸟苷一磷酸(GMP)鸟苷二磷酸(GDP)鸟苷三磷酸(GTP)脱氧鸟苷一磷酸(dGMP)脱氧鸟苷二磷酸(dGDP)脱氧鸟苷三磷酸(dGTP)1.嘌呤核苷酸从头合成途径合成要点：1.合成原料：谷氨酰胺、甘氨酸、CO2、天冬氨酸、一碳单位和5'-磷酸核糖2.合成的组织器官：肝（主要）、小肠和胸腺3.合成的细胞内部位：细胞液4.关键反应的酶：磷酸核糖焦磷酸激酶和酰胺转移酶5.首先合成次黄嘌呤核苷酸（IMP），是在5'-磷酸核糖-1-焦磷酸的基础上逐步合成的（1）嘌呤环的元素来源（2）IMP合成的过程（3）AMP和GMP的合成嘌呤核苷酸从头合成过程简述关键反应5-磷酸核糖5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）PRPP合成酶5-磷酸核糖酰胺转移酶次黄嘌呤核苷酸AMPGMP（4）嘌呤核苷酸从头合成途径的调节嘌呤核苷酸从头合成小结合成所需要的物质5-磷酸核糖、Gln、Asp、Gly、CO2、一碳单位合成的组织器官肝（主要）、小肠、胸腺发生的细胞内部位细胞液磷酸核糖供体5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）关键反应PRPP合成酶及酰胺转移酶首先合成的嘌呤核苷酸在PRPP分子上逐步合成IMPAMP和GMP合成的前体是IMP2.补救合成途径生理意义：节省能量和原料，对脑、骨髓等器官尤其重要腺嘌呤+PRPP腺嘌呤磷酸核糖转移酶(ARPT)AMP+PPi次黄嘌呤/鸟嘌呤+PRPP次黄嘌呤/鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGRPT)IMP/GMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶AMP+ATPADP自毁容貌综合征(Lesch-Nyhansyndrome,LNS)•遗传方式：X连锁隐性遗传。•缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）•基因定位：Xq26-q27。•临床表现：高尿酸血症和高尿酸尿症，痛风性•关节炎，智力迟钝，大脑瘫痪，舞蹈样动作，•自残行为腺嘌呤脱氨酶3.嘌呤核苷酸的分解人及灵长类体内嘌呤核苷酸分解代谢的终产物是尿酸痛风（GOUT）正常人血尿酸含量：0.12mmol/L～o.36mmol/L.男均0.27mmol/L,女均0.21mmol/L痛风患者：0.48mmol/L痛风原因：高嘌呤饮食、体内核酸分解增强、肾脏疾病表现：尿酸盐沉积造成损害别嘌呤醇治疗痛风：机制是别嘌呤醇在结构上与次黄嘌呤相似，抑制黄嘌呤氧化酶腺苷脱氨酶（ADA）基因位于20q13-qter，编码一条含363个氨基酸残基的多肽链。腺苷脱氨酶（ADA）缺乏引起重症免疫缺陷症，即ADA缺乏症。ADA缺乏症患者体内腺苷酸分解代谢严重障碍，T、B淋巴细胞受损，引起反复感染等症状。1990年和1991年对4岁和9岁的两个ADA缺乏的女孩进行基因治疗，病人体内的ADA水平有原来的1%提高到25%。（二）嘧啶核苷酸的合成与分解核苷酸(ribonucleotide)脱氧核苷酸(deoxyribonucleotide)胞苷一磷酸（CMP）胞苷二磷酸（CMP）胞苷三磷酸（CMP）脱氧胞苷一磷酸（dCMP）脱氧胞苷二磷酸（dCMP）脱氧胞苷三磷酸（dCMP）尿苷一磷酸（UMP）尿苷二磷酸（UDP）尿苷三磷酸（UTP）脱氧胸苷一磷酸（dTMP）脱氧胸苷二磷酸（dTDP）脱氧胸苷三磷酸（dTTP）1.嘧啶核苷酸从头合成合成要点1.合成原料：谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸和5'-磷酸核糖2.合成的组织器官：主要是肝3.合成的细胞内部位：细胞液和线粒体4.主要的调节酶：氨基甲酸磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲酰基转移酶5.首先合成尿苷一磷酸（UMP）6.首先逐步合成嘧啶环，再利用5'-磷酸核糖-1-焦磷酸合成UMP（1）嘧啶环的元素来源线粒体CTP合成酶（2）UMP的合成和（3）CTP的合成（4）嘧啶核苷酸从头合成途径的调节2.嘧啶核苷酸补救合成途径尿嘧啶+PRPP尿嘧啶磷酸核糖转移酶UMP+PPi尿嘧啶核苷尿苷激酶UMP1-磷酸核糖PiATPADPMg2+Mg2+ATPADP脱氧胸苷dTMP胸苷激酶3.嘧啶核苷酸的分解HO—P—O—P—O—CH2OOOHOHOHHOHHHH碱基H2OHO—P—O—P—O—CH2OOHOHOHHOHHHH碱基核糖核苷酸还原酶SHSH核糖核苷酸还原酶SS谷氧还蛋白SHSH谷氧还蛋白SS硫氧还蛋白SHSH硫氧还蛋白SS2GSHGSSGFADH2FADNADPH+H+NADP+NADPH+H+NADP+谷氧还蛋白还原酶硫氧还蛋白还原酶硫氧还蛋白还原酶谷胱甘肽还原酶（三）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸是在核苷二磷酸水平上经核糖核苷酸还原酶催化还原生成脱氧胸苷酸（dTMP）的生成（主要）核糖核苷酸还原酶TMP合酶ATP合酶尿苷一磷酸激酶UMP谷氨酰胺PiATPADPH2OUDPUTP尿苷二磷酸激酶ATPADP谷氨酸CTPdUDPdUMPH2ONH3dTMPN5，N10-甲烯FH4FH2（四）核苷酸二磷酸、三磷酸的生成Mg2+ATPADP(d)NMP核苷一磷酸激酶(d)NDPMg2+ATPADP核苷二磷酸激酶(d)NTP第三节核苷酸代谢障碍与抗代谢物一、核苷酸代谢障碍与疾病临床疾病缺陷的酶原因临床特点遗传类型1．嘌呤核苷酸代谢障碍痛风①PRPP合成酶②HGPRT调节失常嘌呤产生和排谢过多x-染色体连锁隐性遗传Lesch-Nyhan综合征HGPRT遗传缺陷嘌呤产生排泄多,脑性瘫痪、自毁容貌症x-染色体连锁隐性遗传免疫缺陷症,①腺苷脱氨酶②嘌呤核苷磷酸化酶遗传缺陷T、B细胞免疫缺陷，脱氧腺苷尿症、骨骼发育异常T细胞缺陷，肌苷尿、低尿酸血症常染色体隐性遗传肾结石APRT遗传缺陷2，8-二羟基腺嘌呤肾结石常染色体隐性遗传黄嘌呤尿黄嘌呤氧化酶遗传缺陷黄嘌呤肾结石，低尿酸血症常染色体隐性遗传2．嘧啶核苷酸代谢障碍先天性乳清酸尿症乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸遗传缺陷遗传缺陷乳清酸排泄多、红细胞性贫血乳清酸排泄较多常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传二、核苷酸抗代谢物1.抗代谢物：某些物质在结构上与氨基酸、叶酸、碱基或核苷类似，它们能够竞争性地抑制或干扰核苷酸合成代谢的某些步骤，这些物质统称为核苷酸抗代谢物。这些物质通常具有抗肿瘤的作用。2.抗代谢物的种类（1）嘌呤类似物（2）嘧啶类似物（3）氨基酸类似物NH2CHCCH2COOHCH2NH2CHCH2NOCH2COOHCH2氨基酸类似物N+CH2NNH2CHCOCOOHCH2N+CH2N谷氨酰胺6-重氮-5-氧正亮氨酸氮杂丝氨酸OO（4）叶酸类似物（5）核苷类似物（6）核糖核苷酸还原酶的代谢类似物PRPP5-磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸5-甲酰氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸IMPAMPGMP腺嘌呤鸟嘌呤6-巯基嘌呤（6MP）甲氨蝶呤（MTX）氮杂丝氨酸、6MPMTX6MP6MP次黄嘌呤氮杂丝氨酸部分核苷酸代谢类似物的临床应用药物名称正常代谢物治疗的疾病主要作用的酶作用的代谢途径6-巯基嘌呤嘌呤核苷酸①白血病②自身免疫性病③妊娠滋养细胞肿瘤①IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸合成酶嘌呤核苷酸合成别嘌呤醇黄嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤痛风黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸分解利巴韦林（病毒唑）5-氮基咪唑-4-羧酸核苷酸①呼吸道合胞病毒②流感病毒③甲肝病毒④腺病毒等5-磷酸核糖-5-氨基咪唑-4-N-琥珀基甲酰胺合成酶嘌呤核苷酸合成5-氟尿嘧啶尿嘧啶①胃癌②大肠癌③食管癌④肝癌⑤乳腺癌⑥皮肤癌胸苷酸合酶嘧啶核苷酸合成部分核苷酸代谢类似物的临床应用药物名称正常代谢物治疗的疾病主要作用的酶作用的代谢途径重氮脱氧胸苷胸嘧啶核苷艾滋病不详嘧啶核苷酸合成氮杂丝氨酸、6重氮-5-氧正亮氨酸谷胺酰胺多种肿瘤①谷氨酰胺PRPP氨基转移酶②甲酰甘氨酰胺核苷酸合成酶③GMP合成酶④二磷酸核苷激酶胸苷酸合成酶嘌呤核苷酸合成和嘧啶核苷酸合成氨蝶呤和甲氨蝶呤叶酸①急性白血病②头颈部肿瘤③妊娠滋养细胞瘤④成骨肉瘤⑤淋巴癌⑥肝癌⑦乳腺癌⑧卵巢癌①二氢叶酸还原酶②核苷酸甘氨酰胺（GAR）转甲酰酶③5-甲酰氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR0转甲酰酶嘌呤核苷酸合成部分核苷酸代谢类似物的临床应用药物名称正常代谢物治疗的疾病主要作用的酶作用的代谢途径羟基脲和羟基胍脱氧核苷①慢性粒细胞白血病②恶性淋巴瘤③其它骨髓增生性疾病核苷酸还原酶脱氧核苷酸合成阿糖胞苷胞苷①急性淋巴细胞性白血病②病毒感染性疾病如单纯疱疹病毒、牛痘病毒、带状疱疹病毒DNA聚合酶DNA合成磷乙天冬氨酸天冬氨酸①乳腺癌②胰腺癌③软组织肉瘤天冬氨酸氨基甲酰转移酶（ACT）嘧啶核苷酸合成