肺神经内分泌肿瘤病理诊断中国共识(2018-9-1郑州会议,临床版本)

肺（纵膈）神经内分泌肿瘤的病理与临床卫生部中日医院病理科罗杰（2018-9-1河南郑州会议）神经内分泌肿瘤（Neuroendocrineneoplasms,NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。人体神经内分泌细胞的分布极为广泛，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺C细胞、甲状旁腺、垂体以及其他部位的神经内分泌细胞。神经内分泌肿瘤最常见于消化道。绝大多数NEN都有恶性潜能。定义垂体腺瘤甲状旁腺腺瘤/癌甲状腺髓样癌肺及纵膈：类癌，不典型类癌;大细胞NEC，小细胞NEC胃、肠、胰：NETG1，G2，G3；NEC皮肤Merkel细胞癌肾上腺嗜铬细胞瘤肾上腺外副节瘤其他器官NEN肽类激素胺类物质肽类激素和胺类物质的特点激素激素SYNCgANE细胞血管CgA降解后的活性片段BiomarkerSynCgA免疫组化CgA和Syn阳性是确定NE细胞和NE肿瘤的组织学身份标识！SYNSYN靶器官有功能肿瘤无功能肿瘤正常肾上腺髓质正常垂体正常副神经节正常胰岛神经内分泌器官的器官样结构—血管围上皮球丛样结构高分化低分化NEN典型的组织病理学形态反应肿瘤细胞增殖活性的指标核分裂计数ki-67计数坏死诊断NEN的必备条件第一点：必须具有神经内分泌肿瘤的形态特点第二点：表达NE标记物嗜铬粒蛋白（ChromograninA，CgA）突触素（Synaptophysin，Syn）神经细胞粘附分子膜蛋白（CD56）第三点：根据肿瘤细胞的增殖活性分级核分裂指数/2mm²ki-67肿瘤坏死58%15%27%消化系统其他/未知消化道是NEN最常见的原发部位分布百分比(%)17.2直肠13.4空肠/回肠6.40胰腺6.00胃4.00结肠3.80十二指肠3.20盲肠3.00阑尾0.80肝脏YaoJCetal.JClinOncol2008;26：3063–3072.肺2015WHO肺神经内分泌肿瘤分类神经内分泌肿瘤ICD-0编码•小细胞癌（SCLC）8041/3复合性小细胞癌8045/3•大细胞神经内分泌癌（LCNEC）8013/3复合性大细胞神经内分泌癌8013/3•类癌典型类癌（TC）8240/3不典型类癌（AC）8249/3•浸润前病变：弥漫性特发性肺NE细胞增生（DIPNECH）8250/0高级别低中级别TCACLCNECSCLC发病率2%0.2%3%14%年龄40-50岁50-60岁50-60岁60-70岁性别女性女性男性男性吸烟相关无可能有有有部位中央（1/3周围）中央型（1/3周围）周围型中央型（5%周围）前驱病变DIPNECH±DIPNECH±无无基因改变散发性约40%MEN1体细胞突变散发性约40%MEN1体细胞突变TP53，RB1TP53，RB15/10年OS90%35%-70%10%-30%5%-10%肺神经内分泌肿瘤的临床特点TCACLCNECSCLC分化程度高分化中分化低分化低-未分化细胞大小中等胞浆中等中等胞浆中等大到中等胞浆丰富小（3个淋巴细胞）胞浆极少核分裂数2个/2mm²2-10个/2mm²10个/2mm²（平均70/2mm²）10个/2mm²（平均80/2mm²）坏死无灶状粉刺样融合地图样融合地图样Ki-67（参考）≤5%5-20%40-80%50-100%NE细胞标记物（CgA,SYN,CD56）+++++to++++to+++（其中之一有10%细胞+）+/-（10%全阴）肺神经内分泌肿瘤的分类标准Ki-67Pelosi文章结论•1，Ki-67最准确的评估方法是在热点区至少评估500个细胞的阳性数。•2，用ki-67来区分类癌和不典型类癌是不可靠的。•3，ki-67的作用仅限于将类癌从小细胞癌或大细胞NEC中鉴别出来。•4，肺的神经内分泌肿瘤不推荐使用胰腺的G1，2，3分级方法。•5，要了解Ki-67在肺NET中作用，还需要做更多的工作。PelosiGetal:ThoraoOncol:2014;9:273-284神经内分泌标记物（免疫组化染色模式）CgAsynCD56典型和不典型类癌LCNEC小细胞癌CgA93%69%37%Syn91%87%54%CD5676%92%97%17NE细胞的免疫标记物在不同分化程度的肺神经内分泌肿瘤中的表达率是不同的对于LCNEC，若形态学典型，只要有一个标记物阳性（＞10%肿瘤细胞阳性）即可诊断。对于形态典型的小细胞癌，约有10%是未分化的，三个神经内分泌标记物可以全阴。TTF-1：70–90%肺小细胞阳性，但在肺外SCC44-80%阳性。类癌大体（2015版WHO）典型类癌：核分裂2个/2mm²，无坏死，直径0.5cm。不典型类癌：核分裂2-10个/2mm²，可见局灶坏死。PHH3PHH3类癌不典型类癌CKCD56CgASYN小细胞癌小细胞癌CKSynTTF1KI67CgASYNCD56小细胞癌？注意：穿刺小活检标本，细胞挤压变形，无法观察核分裂时，要诊断小细胞癌，一定要参考KI-67指数，ki-6750%以上才考虑诊断小细胞癌。同时，要结合CK核周点状阳及CgA表达模式以及TTF1等综合判断。诊断：神经内分泌肿瘤，细胞挤压变形，形态学结合免疫组化，考虑低级别神经内分泌肿瘤（倾向类癌）。CKKI67CgA？大细胞神经内分泌癌LCNEC组织病理学诊断标准手术标本中诊断（活检只能提示，不能确诊。）需要同时满足以下四个条件结构上具有NEN分化的形态学特点（巢状、栅栏状、梁状或者菊形团样）细胞学上为非小细胞癌特点（胞体较大，核/浆相对较低，染色质空泡状，伴有明显的核仁）核分裂象多（＞10个/2mm2，常常60～80个/2mm2）免疫组织化学染色或超微结构显示神经内分泌分化的特征（CgA、Syn、CD56至少表达一个，且阳性细胞10%）•常见大片融合性的地图样坏死32大细胞NEC不典型类癌小细胞癌腺癌基底细胞样鳞癌大细胞癌大细胞NEC具有形态学和生物学的异质性部分研究显示对SCLC化疗方案敏感部分研究显示能从NSCLC化疗方案中获益?不典型类癌大细胞NEC小细胞癌难以区分时，倾向诊断复合性小细胞癌基底细胞样鳞癌大细胞神经内分泌癌大细胞癌三者形态学有重叠免疫组化染色结果是鉴别诊断的关键！小活检诊断：低分化非小细胞性肺癌。39QuinnAM,etal.AmJSurgPathol.2017不典型类癌？大细胞NEC?具有类癌形态特点，但是核分裂指数高，11-60/2mm2，按新版WHO应归为LCNEC。更年轻、无吸烟史、基因改变（缺乏RB1/TP53改变及显著的拷贝数不稳定）与LCNEC不同，可能与不典型类癌更为相似。交界性LCNEC？（高增殖活性的不典型类癌？）需要更多病例深入研究。QuinnAM,etal.AmJSurgPathol.201740具有类癌形态特点的肺高级别NECQuninn等人报告12例肺神经内分泌肿瘤，其形态特征为类癌，但有丝分裂计数＞10每2平方毫米，除1例发生转移外，其余七例死于肿瘤。因此，他们得出结论，这一组肿瘤可能是侵袭性的，根据当前WHO分类应诊断为LCNEC。41RekhtmanN,etal.ModernPathology.2017大细胞NEC具有分子异质性15%的LCNEC表达NapsinA（17/112，局灶轻-中度阳性）新进展—大细胞NEC基因分型RekhtmanN,etal.ClinCancerRes.20164243RekhtmanN,etal.ClinCancerRes.2016小细胞癌样亚型：RB1/TP53共同改变——SCLC常见的基因改变，更高的增殖指数，P40低水平表达（5例）。44RekhtmanN,etal.ClinCancerRes.2016非小细胞癌样亚型（腺癌样亚型）：缺乏RB1/TP53共同改变，常见KRAS和/或STK11突变（SCLC罕见，部分腺癌出现），腺癌分化的标志物NapsinA表达（37%）。45RekhtmanN,etal.ClinCancerRes.2016类癌样亚型：MEN1突变、总突变负荷低，具有类癌样结构特点。（交界性LCNEC?）大细胞NEC基因分型的意义疑难病例的鉴别诊断有帮助。对治疗可能有指导，SCLC样型有更好的铂类(EP)化疗敏感性。RekhtmanN,etal.ClinCancerRes.201646复合性神经内分泌癌10%的小细胞癌和30%的大细胞神经内分泌癌可以伴有数量不等（无百分百要求）的其他非小细胞癌成分（形态学上可区分的）。叫复合性小细胞癌或复合性大细胞神经内分泌癌。复合性非小细胞癌成分要在报告中注明。预后更差。NE增生结节直径5mm，叫类癌DIPNCH:病变累计至少3个细支气管粘膜，以及3个或以上直径2mm的小结节。NE结节直径≥2mm-≤5mm，叫微小瘤syn弥漫性特发性神经内分泌细胞增生（DIPNCH）病理报告的要求•1，标本类型（活检标本，根治标本）•2，肿瘤部位•3，肿瘤大小和数目•4，浸润范围•5，肿瘤性坏死•6，核分裂像数（？/10HPF=2mm²；活检标本ki-67值是必须染的！）•7，神经内分泌标记物（CgA，SYN，CD56）•8，切缘情况•9，淋巴结转移情况•10，病理诊断：肿瘤的类型（TA，CA，LCNEC，SCLC，复合性）肺癌神经内分泌肿瘤的形态学特征CgA，Syn，CD56CgA，Syn，CD56神经内分泌癌类癌典型类癌不典型类癌大细胞NEC小细胞NEC低分化NEC非小细胞肺癌（具有神经内分泌形态特征）非小细胞肺癌伴神经内分泌分化(占10-20%)其他类型肺癌有无—++分化好核分裂10/2mm分化差核分裂10/2mm核分裂2/2mm无坏死核分裂2-10/2mm点状坏死细胞大细胞小肺神经内分泌肿瘤诊断流程谢谢！