谢沐风-对国家仿制药质量一致性评价技术要点的深入解读

谢沐风上海市食品药品检验所[e-mail]请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！2012年1月20日，国务院下发了“关于印发国家药品安全｀十二五‘规划的通知”。其中最受瞩目的就是将开展“仿制药一致性评价”工作（第1项家庭作业）原文如下：全面提高仿制药质量。对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）《规划》原文：（二）存在的问题。药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距（首度官方承认）。现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。本人工作经历与行业成长史的融合★1998年~至今硕士研究生毕业后在本所工作经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期”十分了解行业现状……在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途……★2003年8月~2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）★如口服固体制剂仿制药研发要求★(1)连续三批、每批10万片。(2)批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”）(3)今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线）★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。★注射用粉末：(1)表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、复溶/溶解时间、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2)深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等列举各剂型关键性评价指标(3)其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。A药厂/原研制剂疗效差B药厂/仿制制剂疗效好制药行业作为高科技行业的体现在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发的瓶颈在哪里？懂研发才能会评价！疗效的优劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同制剂的优劣关键、核心原料药不是药、只有制剂才是药对固体制剂的关注点与着眼点：★疗效才是硬道理★★即生物利用度★（这才是制药行业作为高科技产业的核心体现,即针对广大患者的有效性）！客观看待杂质、看待安全性！只有溶出度/释放度才是☆这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。☆该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！溶出度核心理念★多条溶出曲线是——口服固体制剂的“指纹图谱”！★☻环境（用pH值表达）☻蠕动强度（虽年龄增长、减弱）人体消化道中最为关键的两个参数人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积(ml)5-200十二指肠pH3.1-6.7收缩压(mmHg)3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070年龄胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度密切相关的。优质药品，可在任何体内环境下（即pH值宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。（我国药品的问题恰在这里）02461000246中年妇女0.6A药厂产品B药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系——引申至转速比较溶出度试验不同患者体内生物利用度桨板法、50转桨板法、75转桨板法、100转彼此间就不相关了！100转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具体实例：两吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性不相关在身体机能虚弱者体内(1)体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）(2)体内生物利用度一致（即BE试验成功）(3)临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）体外药学一致临床疗效一致体内BA一致仿制药质量评价的层次性●体内外相关性理解(Ⅰ)：体外一致→体内多数一致、BE试验成功率高！何谓“体外一致”？●如何提高BE试验成功率？不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！第一层理解：均能够具有相似的溶出曲线生物等效大多数药物生物不等效体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速）生物等效性试验这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验。生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺原研药生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺仿制药相同相同不同90%企业界的使命仿制药研发的必由之路→“殊途同归”☻体外都不一致→体内多数不一致、BE试验成功率很低！《日本药品品质再评价工程》就是充分利用了该点。再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研制剂一致！第二层理解：pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者预测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内血药浓度的相关性A药厂产品B药厂产品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年轻人老年人☻体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是BE试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。第三层理解：只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率。这一观点弥补了“生物等效性试验的局限与不足”！2014年2月，媒体报道：FDA低调开展仿制药一致性评价。予以解读……对溶出度试验严格要求的意义☻体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外某个溶出度条件下两者呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与程度了（已有愈来愈多的案例证明）第四层理解：只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、多角度，多方面，就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品质提升，做到简便易行、科学合理、便于重现、难以造假！口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段——多条溶出曲线回国后所做的主要工作：一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的理念和观点。二、2009年伊始，在国内知名药学网站——丁香园开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为止已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的《必读手册》。三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检测手段，收到显著效果。四、2010年，为国家药品审评中心翻译了《日本橙皮书——近700个品种的溶出曲线数据库》。五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿制药一致性评价工作中。六、2013年12月，在丁香园-药物分析版开办“杂质研究专栏”，获得该年度最受关注药学贴。1.部分仿制药品的临床疗效不如原研药★某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！★为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后都会有不同疗效。具体表现为：已上市的国产仿制药中部分固体制剂对于某些患者属“安全无效”和“安全不怎么有效”范畴。《规划》颁布前业内部分现状（从“全局产业链”的高度分析……）2.市场抽验合格率“居高不下”——因为目前的质量标准拟定得太宽泛……在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了让产品合格；未能抓住品质关键，合格率自然很高。开个玩笑：有些质量标准、想不合格都难！《规划》颁布前业内部分现状（从“全局产业链”的高度分析……）卡马西平片的四条溶出曲线桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%中国药典（2010年版）：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65％限度完美制剂的完美表达！尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15％的吐温-80），45分钟，限度均为70%中国药典（2010年版）：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分钟，60%限度★标准就是生产力★在目前国内制药行业现状下，唯有制订出高标准、严要求的质量标准和科学严谨的评价体系，才能撬动企业进行深入细致的研发与良好规范的生产；因为只有当产品按要求检验不合格时，企业才知晓差距在何处、努力的方向在何处!3.“国家药品评价性抽验工作”简介（2008年起）●背景按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效却有明显差异。●目的力争通过“探索性研究”，找到我国已上市的仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！（本人负责指导了全国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质”工作。经过5年实践，成果喜人；学以致用、深感欣悦！）《规划》颁布前业内部分现状（从“全局产业链”的高度分析……）●结果以下五大类有难度的制剂，国内已上市仿制药体外多条溶出曲线与原研品一致的可谓“凤毛麟角”，很多皆相差甚远。该差距为体内生物利用度、为临床疗效差距提供了佐证。★难溶性药物制剂★缓控释制剂★肠溶制剂★pH值依赖型制剂★治疗窗狭窄药物制剂2009年国家评价性抽验结果启示原研品3个批号——完美制剂的完美表达！2009年国家评价性抽验结果启示国内五家企业产品4条溶出曲线！2009年国家评