论质量源于设计(QbD)在工艺改进过程中的应用-以LP片包衣为例

I摘要研究背景：在FDA的要求下，QbD（QualitybyDesign，质量源于设计）已成为制药行业提高药品质量的发展方向。研究目的：用QbD方法对现有产品LP片的包衣工艺进行技术改进，解决工艺问题。同时借鉴国外先进经验，结合国内现状，梳理分析现行政策下QbD的具体做法，并就如何实施提出意见和建议。研究方法：使用DOE（DesignofExperiment）方法在包衣工艺改进过程中进行QbD实施。通过正交实验设计来找出影响包衣工艺的关键因素以及因素间关系，再用全析因设计对部分参数进行小范围的优化。国情特点和国内外相关经验，结合本次QbD实施结果，总结归纳QbD实施的难点和可行性。研究结果和结论：实施QbD虽然前期投入成本较高，但是其可以降低生产成本，提高企业的产品质量和市场竞争力。关键词：工艺改进；QbD实施；实验设计；药品质量IIQbDApplicationtoProcessImprovement-ACaseofCoatingProcessforLPTabletAbstractBackground:UndertheFDA'srequirements,theQbD(QualitybyDesign)hasbecomethedevelopmenttrendforpharmaceuticalindustrydevelopmenttoimprovetheproductquality.Objective:QbDmethodswereusedintheimprovementofthecoatingprocessforthelegendLPtablestosolvetheprocessproblem.AndtherecommendationsandtheproposalswereputforwardbyscrutinizingthepracticalpathwayunderthecurrentpolicieswiththeadvancedexperiencesinforeigncountriesincombinationwiththecurrentconditionsinChina.Methods:TheQbDmethodwasemployedintheimprovementofthecoatingprocessthroughDOE(designofexperiment)method.Thecriticalfactorsthathaveimpactsoncoatingprocessandtheinterrelationsbetweenthesefactorswerescreenedoutthroughorthogonaldesign,andsomeparameterswereoptimizedwithfullfactorialdesign.BasedontheresultsoftheQbDimplementation,thedifficultiesandthefeasibilityfortheimplementationofQbDweresummarizedwiththeconsiderationofthedomesticconditionsandtherelevantabroadexperiences.ResultsandConclusion:theupfrontcostfortheimplementationofQbDwashigher,buttheimplementationofQbDcouldreducethemanufacturingcostandimprovetheproductqualityandmarketcompetiveness.Keywords:Processimprovement;QbDimplementation;DesignofExperiment;PharmaceuticalqualityIII目录第1章引言...................................................................................................................................................11.1研究背景.........................................................................................................................................11.2研究目的与意义.............................................................................................................................21.3相关概念确定.................................................................................................................................2第2章研究设计...........................................................................................................................................32.1数据来源.........................................................................................................................................32.2研究方法.........................................................................................................................................3第3章研究结果...........................................................................................................................................43.1对现有工艺的工艺理解.................................................................................................................53.2工艺改进的风险评估.....................................................................................................................83.3使用正交实验设计对影响包衣增重的因素进行研究.................................................................93.4使用全析因设计进行片面光洁度的影响因素进行研究...........................................................203.5QbD实施的现状与趋势..............................................................................................................273.6工艺改进实施结果评估...............................................................................................................30第4章对策与建议.....................................................................................................................................344.1针对药品QbD实施的建议.........................................................................................................34第5章结论.................................................................................................................................................361第1章引言制药业与人们的生活和健康息息相关。药品促进了人类的健康，延长了人类的寿命。由于制药业能明显体现其社会效益和经济效益，它已成为世界各国广泛重视并大力发展的产业。高增长、高科技、高投入、高回报、高竞争、高风险是这一产业的特点。它的发展与技术水平高低息息相关。本文参考FDA的仿制药QbD实施例“QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms”，引入质量源于设计(Qualitybydesign,QbD)的理念，尝试从药品技术改进的角度，对于质量、成本、生产时间等因素进行对比分析与探索，讨论如何运用QbD对产品进行技术改进，对QbD的实施提供建议。1.1研究背景传统质量理念则倡导通过在生产过程控制和生产之后的质量检验的方式进行质量管理。提出“好的质量源于设计”的国际著名质量大师田口玄一博士认为，好的质量，首先是研发和设计出来的。可通过事先的“试验设计”实现产品的最优产品组合、最优质量以及最低价格。把质量管理的理念大大提升，从源头上解决问题，正是秉承预先设计产品质量的理念[1]。质量管理在经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重的生产模式后，“质量源于设计”的药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受，从“药品质量是检测出来的“QbI”（QualitybyInspection）”到“药品质量是生产出来的”然后到“质量源于设计QbD（QualitybyDesign）”，现代化制药行业的质量管理理念正在发生着前所未有的深刻变化。“质量源于设计QualitybyDesign，QbD”的理念由美国FDA（美国食品药品监督管理局）在2006年正式推出，并将此理念在制药行业推广，至今已经形成了与之对应的设计模式，FDA也已陆续展开部分相应的实践性工作并取得了一定的经验，表明QbD的实施将是未来制药工业监管发展的趋势和方向[2]。近些年来，制药行业出现的一些严重的产品质量问题大多与药品开发过程中的设计缺陷有关。基于此种情况，药政部门的监管越来越严格，要求也越来越高，意味着制药企业在质量的管理、提升方面都将面临着越来越大的压力。由于我国的制药工业发展和行业监管的历史原因，目前一些产品已经生产了很多年没有得到更新。在这么2长的时间内，技术的发展已经使今天的制药行业发生了翻天覆地的变化，从设备、辅料以及管理手段方面都出现了更为优异的条件，同时价格竞争也越来越激烈，压力越来越大，在此背景下，如何适应新的时代发展，减少生产过程中的损耗，降低成本，提高产品的质量和市场竞争力，也就成