ITP中国专家共课件

ITP诊断与治疗中国专家共识概述•免疫性血小板减少症（ITP）是最常见的自身免疫性出血性疾病，严重者可危及患者生命•关于本病的发病机制尚未完全阐明，过去认为抗血小板抗体的产生是患者血小板减少主要机制,近来发现涉及多步骤的免疫异常•慢性特别是难治性ITP是治疗的重点和难点，如何在既保证患者的安全和生活质量，又不因过度治疗产生不可接受的副反应是临床医生应该考虑的ITP患者的血小板生成相对不足•自身抗体抑制巨核细胞生长并促进凋亡(Chang,McMillan)•自体111In-血小板研究显示：2/3的ITP患者血小板生成≤正常----网织血小板的绝对值也显示相似结果•75%的ITP患者TPO水平正常(TPO相对缺乏)•骨髓巨核细胞受损或功能异常(Houwerijl)QoL得分预测因子的偏相关系数ZhouZ,etal.EurJHaematol.2019,78(6):518-523AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2019与ITP患者比较：高血压(P0.0001)关节炎(P=0.0014)癌症(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌症高血压关节炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或瘫痪病人Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2019,115:168-186.国际工作组专家共识«Acute»ITPChronicITPONSETTime6monthsITP:phasesofthedisease12monthsChronicITPPersistentITPNewly-diagnosedITP3monthT012312T0慢性难治性ITP的诊断标准满足以下所有三个条件的患者：•①脾切除后无效或者复发；•②需要（包括，但不限于小剂量肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险；•③除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITP。RodeghieroF,etal.Blood2009;113(11):2386-93ITP中国专家共识成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识[修订版]中华血液学杂志2019;32(3):214-216ITP中国专家共识中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志2019;3(11):975-977成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2019年版）•至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。•脾脏一般不增大。•骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。•排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。•诊断ITP的特殊实验室检查ITP的诊断•诊断ITP的特殊实验室检查：①血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。②血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。③幽门螺杆菌检测、HIV、HCVITP的诊断•新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。•持续性ITP：指确诊后3‌～12个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。•慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。ITP的分型•重症ITP：指血小板＜10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。•难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：①脾切除后无效或者复发;②仍需要治疗以降低出血的危险；③除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。ITP的分型•成人ITP患者血小板≥30×109/L，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，发生出血的危险性比较小，可不予治疗，只予观察和随访。•若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何都应该积极治疗。ITP的治疗原则ITP的治疗原则在下列临床过程中，血小板数的安全值分别为：①口腔科检查：≥10×109/L；②拔牙或补牙：≥30×109/L；③小手术：≥50×109/L；④大手术：≥80×109/L；⑤自然分娩：≥50×109/L；⑥剖腹产：≥80×109/L。紧急治疗•重症ITP患者（血小板计数＜10×109/L），伴胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高患者血小板计数至安全水平（血小板数≥50×109/L）。•对于病情十分危急，须立即提升血小板的患者应给予随机供者的血小板输注。还可选用IVIg（1.0g/kg×2天）和/或甲基强的松龙(1.0g/d×3天)。•其他治疗措施包括停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制剂（如止血环酸、6-氨基已酸）等。如上述治疗仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）。一线治疗•肾上腺糖皮质激素：泼尼松大剂量地塞米松•静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗成人ITP的治疗二线治疗•药物治疗•脾切除TPO及其受体激动剂:特比澳；雷米斯汀;艾曲泊帕抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗硫唑嘌呤环孢素A达那唑长春碱类成人ITP的治疗ITP的疗效判断•完全反应(CR)：治疗后血小板数≥100×109/L且没有出血。•有效(R)：治疗后血小板数≥30×109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。•无效(NR)：治疗后血小板数30×109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。•在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。TPO重组人血小板生成素治疗慢性难治性ITP多中心临床试验中华内科杂志,2019年8月第43卷第8期,P608-610参加单位：北京协和医院，重庆新桥医院，中国医科大学一附院，山东省立医院，西安西京医院，武汉同济医院，西安交通大学第一医院，武汉协和医院，上海长海医院，广州南方医院特比澳治疗ITP的总有效率(%)疗效有效(显效+良效)无效(进步+无效)男女81.688.618.411.4总计85.314.7rhTPO治疗ITP多中心随机对照试验总结研究负责人：中国医学科学院北京协和医院单渊东赵永强王书杰协作单位中国医学科学院血液病医院杨仁池华中科技大学附属协和医院邹萍山东大学齐鲁医院侯明北京大学人民医院血液病研究所卢锡京上海交通大学医学院瑞金医院沈志祥中国医科大学第一临床医院李艳苏州大学附属第一医院吴德沛孙爱宁四川大学华西医院牛挺郑州大学第一附属医院孙慧解放军总医院于力首都医科大学附属北京友谊医院王昭第四军医大学西京医院陈协群卫生部北京医院常乃柏河南省人民医院张茵病例筛选随机入组试验组对照组达那唑达那唑+rhTPO0天7天14天21天28天第1阶段第2阶段主要评价终点次要评价终点42天35天达那唑+rhTPO达那唑达那唑试验方案流程图治疗14天内（第1阶段）有效率指标FASPPS达那唑+rhTPO达那唑达那唑+rhTPO达那唑N（例）73636050有效(显效+良效)44(60.27%)23(36.51%)38(63.33%)16(32.00%)无效(进步+无效)29(39.73%)40(63.49%)22(36.67%)34(68.00%)P值0.01040.0040达那唑治疗14天后无效者加用rhTPO项目FASPPSN（例）4542显效14(31.11%)14(33.33%)良效16(35.56%)16(38.10%)进步12(26.67%)10(23.81%)无效3(6.67%)2(4.76%)有效（显效+有效）30(66.67%)30(71.43%)无效（进步+无效）15(33.33%)12(28.57%)提示：达那唑14天治疗无效情况下rhTPO治疗是有效的，且有效率与第1阶段rhTPO治疗相近。总结•在给药14天内，rhTPO1.0μg/kg/d、皮下注射，可明显升高ITP患者的血小板计数，显效率、总有效率明显高于对照组，达到有效标准的时间明显短于对照组。•达那唑治疗14天无效的患者，rhTPO依然有效。•rhTPO治疗对Hb、WBC、肝肾功能和凝血功能无明显影响。个别患者可出现轻微嗜睡、头晕、过敏样反应、乏力及注射部位疼痛等不良反应。•此次试验再次证实了rhTPO是治疗成人慢性难治性ITP的安全、有效药物。TPO受体激动剂TPOagonist•Eltrombopag：已上市•Romiplostim（AMG531）：已上市•AKR501：正在进行临床试验•AS1670542：临床前Eltrombopag(Revolade,瑞弗兰)第一个口服非肽类的血小板生长因子受体激动剂•新型的小分子TPO受体激动剂•刺激巨核细胞的增殖和分化，升高ITP患者体内血小板计数•25mg和50mg口服片剂•在美国与欧盟均被列为“罕见病治疗药物”信号传导作用机制STATPPMAPKKp42/44PPJAKRAS/RAFSOSGRB2SHC细胞膜血小板生成素受体非活化受体活化受体ELTROMBOPAG•不同的受体结合位点•不同的信号传导通路•不同的体外抗恶性细胞增生作用ITP患者,30,000/μL标准治疗+50mgeltrombopag标准治疗+安慰剂N=135N=62随机入组2:1筛选治疗时间：6个月•RAISE是一项随机、双盲、安慰剂对照的三期临床研究•Eltrombopag治疗6个月•随机:脾切除状态、合并的ITP维持治疗和基线血小板计数≤15,000/µL•允许调整Eltrombopag剂量(25–75mg)•允许减少合并用药和采取解救治疗BusselJB,etal.Lancet..2009;373:641-648.BL1234561014182226124Oddsratio[99%CI]=8.2[3.59–18.73];P0.001BusselJB,etal.Lancet.2009;373:641-648.所有出血事件降低76%(P0.001)有临床意义的出血降低65%(P0.001)BusselJB,etal.Lancet.2009;373:641-648.利妥昔单抗RituximabinITP:reviewoftheliteratureZhouZ&YangR.CritRevOncol/Hematol2019,65:21-31RituximabinITP:reviewoftheliteratureZhouZ&YangR.CritRevOncol/Hematol2019,65:21-31ML18542研究:研究设计（获得持续缓解的患者)随访阶段(6月):临床评估疗效/安全性A组:随机化1:1B组:地塞米松地塞米松+美罗华PLT20x109/L至少6个月ZajaF,etal.Blood2019;115(14):2755-62ML18542研究：研究设计(未获得持续缓解的患者)A组,无应答:地塞米松+美罗华B组,无应答:医师自行决定治疗方案A组:随机化1:1B组:地塞米松地塞米松+美罗华PLT≤20x109/L30天至6个月ZajaF,etal.Blood2019;115(14):2755-62解救治疗随访阶段(6月