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原发免疫性血小板减少症规范化诊治（PrimaryImmuneThrombocytopenic,ITP）曾雁玲ITP是一种免疫介导的血小板减少综合征，出现持续性血小板减少1约占出血性疾病总数的30％2成人发病率约为5～10/10万/年3育龄期女性发病率＞男性460岁以上是高发群体5皮肤粘膜出血为主，出血风险随年龄而增加。BrJHaematol.2003,120(4):574-96第一部分－－ITP的概念重命名“ITP”－－－“ImmuneThrombocytoPenia”(免疫性血小板减少症)“immune(免疫性)”－－强调由免疫介导而发病避免使用“idiopathic(特发性)”“purpura(紫癜)”--（许多患者仅有血小板减少，并无出血体征）[ITP--Immune/idiopathicthrombocytopenicpurpura]ITP---命名更新RodeghieroF,Blood200912;113(11):2386-93ProvanD,etal.blood,2010115:168-186发病机制体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，血小板生成不足体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏以往的观点：自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过渡破坏“ITP诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学－－云南腾冲，2010）ITP的诊断（2010年）ITP诊断诊断要点BECDA至少2次检查血小板计数减少，血细胞形态无异常脾脏一般不增大骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。诊断ITP的特殊实验室检查须排除其他继发性血小板减少症ITP的诊断依据ProvanD,etal.blood,2010115:168-186ITP诊断病史--ITP鉴别诊断的重要部分BrJHaematol.2003;120(4):574-596.ProvanD,etal.blood,2010115:168-186假性血小板减少自身免疫性疾病药物诱导的血小板减少淋巴系统增殖性疾病骨髓增生异常（AA和MDS）恶性血液病慢性肝病脾功能亢进血小板消耗性减少妊娠血小板减少甲状腺疾病感染等所致的继发性血小板减少规范化诊断—临床排除性诊断■■■■■■■■■■■ProvanD,etal.blood,2010115:168-186ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，2010）ITP诊断假性血小板减少(EDTA依赖的血小板聚集)遗传性血小板减少微血管病性溶血白血病其他恶性肿瘤相关的血小板减少规范化诊断—外周血涂片镜检ProvanD,etal.blood,2010115:168-186ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，2010）ITP诊断规范化诊断—ITP特殊检查ITP诊断血小板生成素（TPO）：鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常）。从而有助于鉴别ITP与不典型AA或低增生性MDS。鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少；一线及二线治疗无效的ITP患者；药物性血小板减少；复杂的疾病（罕见），如单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症。MAIPA法（单克隆抗特异性俘获血小板抗原试验）TPO检测血小板抗体检测幽门螺杆菌检测（Helicobacterpyloritesting）1儿童不作为常规检查2难治性ITP--序贯性抗生素治疗患者症状好转丙肝和HIV检测（HIVandHCVtesting）1两者均与ITP发病有关2控制感染能使血液学缓解规范化诊断—感染检查ITP诊断淋巴结肿大－－提示淋巴系统增殖性疾病脾脏肿大－－除外ITP诊断的证据规范化诊断—体格检查提示患者存在脾脏肿大，应首先考虑其他疾病，而不是ITPITP诊断自身免疫性疾病(SLE等)抗磷脂综合征（约占40%）B细胞肿瘤免疫性甲状腺疾病（约占14%）低丙种球蛋白血症：规范化诊断—自身抗体检测JThrombHaemost.2006;4(11):2377-2383.JPediatr.2003;143(5):605-608.ClinApplThrombHemost.2002;8(1):73-76.骨髓检查－－ITP临床诊断的符合率极高建议---MDS在我国患病年龄偏低，建议骨髓细胞学检查欧美指南：1仅对60岁以上2临床症状不典型3考虑做脾切除规范化诊断—骨髓细胞学检查BrJHaematol.2003,120(4):574-96ITP诊断持续性ITP：指确诊后3~12个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。重症ITP：指PLT＜10E9，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血症状，且需要采用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。按疾病发生的时间及其治疗情况分期新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。难治性ITP：指满足以下3个条件的患者：1.脾切除后无效或者复发。2.仍需要治疗以降低出血危险。3.除外其他原因引起的血小板减少症，确诊为ITP。治疗目的防止严重出血，降低病死率，而不是使患者的血小板计数达到正常预后大部分ITP患者的预后良好，极少病人需要住院治疗，ITP患者的死亡率与正常人群间无显著差异第二部分ITP规范化治疗BrJHaematol.2003;122(6):966-974.ProvanD,etal.blood,2010115:168-186ITP治疗★成人ITP患者血小板≥30×109/L，无出血表现，且不从事增加出血危险的工作或活动，不予治疗，只观察和随访★若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗Whoshouldbetreated?EurJHaematol.2006;76(5):427-431.①年龄和患病时间，年龄增加和患病时间延长②血小板功能缺陷；③凝血因子缺陷④未被控制的高血压⑤外科手术或外伤⑥感染⑦服用阿司匹林、非甾体类及华法林等治疗方案及原则JThrombThrombolysis.2007;24(2):163-168AmJHematol.2004;76(3):205-213BrJHaematol.2003;120(4):574-596..---增加出血风险因素1．完全反应(CR)治疗后血小板数≥100×109/L且没有出血。2．有效(R)治疗后血小板数≥30×109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血3．无效(NR)治疗后血小板数30×109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天ITP疗效判断“ITP诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学－－云南腾冲，2010）1剂量0.5to2mg/kg/d，×2-4周稳定后剂量逐渐减少到5mg～10mg/d维持3月～6月2反应率70%-80%ofpatientsrespondinitially3起效时间Severaldaystoseveralweeks泼尼松治疗无效标准泼尼松治疗4周，无反应，应迅速减量至停用一线治疗（1）（First-linetreatment）ITP治疗泼尼松（龙）（Prednis(ol)one）JThrombThrombolysis.2007;24(2):163-1681剂量和疗程（treatmentstrategy）40mgdailyfor4devery2-4wkfor1-4cycles2反应率（responserate）Upto90%ofpatientsrespondinitially3起效时间（timetoresponse）Severaldaystoseveralweeks地塞米松（Dexamethasone）ITP治疗一线治疗（2）（First-linetreatment）ProvanD,etal.blood,2010115:168-186Blood.2009;113(11):2386-2393.注意感染骨质疏松股骨头坏死（二膦酸盐预防治疗）高血压糖尿病急性胃粘膜病变HBVDNA复制水平较高禁用糖皮质激素糖皮质激素长期应用副反应SeminHematol.2007;44(4suppl5):S24-S34.一线治疗（3）（First-linetreatment）静脉丙种球蛋白（IVIg）ITP治疗适应症①ITP的紧急治疗②不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备③合并妊娠或分娩前④部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效之前用法1剂量和疗程0.4g/kg/dfor5dor1g/kg/dfor1-2d2反应率80%3起效时间manyrespondin24h，typically2-4d1概念：重度ITP血小板10x109／L+临床脏器活动性出血：胃肠道，泌尿生殖道，中枢神经系统(CNS)等2治疗一般治疗①停抑制血小板的药物②控制高血压③局部加压止血④控制月经过多⑤纤溶抑制剂（如6-氨基已酸）等止血治疗①IVIg[1.0g/(kg•d)×2～3天]和/或甲强龙(1.0g/d×3天)②血小板悬液+IVIg+强的松③rhFⅦa诺其7400元x3ITP急症处理（Emergencytreatments）ITP治疗ProvanD,etal.blood,2010115:168-186血小板数的参考安全值口腔科检查≥10×109/L拔牙或补牙≥30×109/L小手术≥50×109/L大手术≥80×109/L自然分娩≥50×109/L剖腹产≥80×109/L硬膜外麻≥80×109/LBlood.2009;113(11):2386-2393.NatMed.2003;9(9):1123-1124.Blood.2004;103(4):1364-1369.ITP治疗抗-Rh（D）免疫球蛋白适应证与IVIG相同推荐剂量25μg～50μg/kg，1天或分2天静注注意•仅用ITP患者脾切除前•对脾切除术后复发的ITP患者疗效差•升血小板作用较慢•无免疫抑制作用•疗效维持时间短，多在4周内，需维持治疗•Rh阴性患者无效ITP治疗激素治疗无效需较高剂量泼尼松，维持量大于30mg/d才能维持安全血小板计数有糖皮质激素的禁忌症：年龄小于16岁妊娠早期因其它疾病不能手术疗效有效率70％～90％长期完全缓解45％～60％脾切除适应症ITP的二线治疗---脾切除ITP治疗ArchInternMed.2000;160(11):1630-1638.①硫唑嘌呤（Azathioprine）常用剂量为100mg～150mg/d，分2～3次口服，根据患者白细胞计数调整剂量。②环孢素A（CyclosporinA）常用剂量为5mg/(kg•d),分二次口服，根据血药浓度调整剂量③达那唑（Danazol）常用剂量为400mg～800mg/d，分2～3次口服，起效慢，需持续使用3月～6月。与肾上腺糖皮质激素联合，可减少肾上腺糖皮质激素用量，对月经过多者尤为适用--药物治疗ITP的二线治疗（1）ITP治疗Blood.2001;97(9):2549-2554.①抗CD20单克隆抗体（Rituximab）剂量：375mg/m2，静脉滴注，每周1次，共4次起效4～8周内或100mg静脉滴注，每周一次，共四次②TPO受体激动剂血小板生成素拟肽romiplostim（Nplate，AMG531）③重组TPO剂量1.0mg/(kg•d)×14天国内难治性ITP患者副作用轻微，患者可耐受ITP的二线治疗（2）JThrombHaemost.2003;1(3):485-491.--药物治疗ITP治疗①长春新碱（VCR）剂量：1.4mg/m2（Max2mg）,每周1次，共3～6次②长春花碱酰胺（VDS）剂量：4mg每周一次，缓慢静滴，共3～6次副作用周围神经炎、脱发和白细胞减少等ITP的二线治疗（3）ITP治疗JThrombThrombolysis.2007;24(2):163-168.临床情况治疗选择一线治疗Anti-D（抗-Rh