CKD合并ACS患者的抗血小板治疗

温州医科大学附属第一医院黄伟剑CKDCKD合并合并ACSACS患者的抗血小板治疗患者的抗血小板治疗背景•ACS患者合并CKD达30-40%•ACS患者合并CKD预后更差•ACS患者合并CKD有更高的血栓事件和出血事件•ACS患者合并CKD治疗更缺乏研究证据•ACS患者研究中往往剔除合并CKD患者WashamJB,etal.Circulation2015;131(12):1123-1149.ACS患者合并CKD的发生率高，且3期CKD占比较高CKD:慢性肾脏病，定义为肌酐清除率(CrCl)60mL/min/1.73m2，即3期及以上FoxCS,etal.Circulation2010;121(3):357-365..美国国家心血管数据注册研究—急性冠脉综合征治疗和干预网络注册研究(NCDR-ACTION)：入组19029例STEMI患者和30462例NSTEMI患者，使用MDRD公式计算肾小球滤过率，评估CKD严重程度与立即药物治疗(首个24h)、早期行心脏导管插入术、院内主要出血及死亡的相关性STEMI合并CKD患者NSTEMI合并CKD患者CKD昀新定义及分级方法：同时考虑GFR水平和尿白蛋白水平•KDIGO将CKD定义为肾脏结构或功能异常，持续时间＞3个月，且这种结构或功能的异常对健康有影响，并建议同时考虑病因、肾小球滤过率(GFR)水平、白蛋白水平对CKD进行分期KDIGO:改善全球肾脏病预后组织KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3:S1–S150.白蛋白分类描述及范围A1A2A3正常或轻度升高中度增加重度增加30mg/g3mg/mol30-300mg/g3-30mg/mol300mg/g3mg/molG1正常或升高≥90G2轻度下降60-89G3a轻中度下降45-59G3b中重度下降30-44G4重度下降15-29G5肾衰15GFR分类(ml/min/1.73m2)描述及范围低危中危高危极高危不同肾功能状态下ACS患者临床表现的差异•急性冠脉综合征患者的胸痛率与慢性肾脏病分期呈负相关关系，随着eGFR的降低，胸痛频率则逐级递减•心电图表现受慢性肾脏病严重程度的影响，随着肾功能的逐渐恶化，STEMI越来越少，但NSTEMI和左束支传导阻滞则越来越多SzummerK,etal.JInternMed2010;268(1):40-49.eGFR(ml/min)ACS合并CKD患者预后差：随着肾功能不全程度加重，NSTEMI患者1年心血管死亡和心梗风险显著增加RheeJW,etal.ClinCardiol2014;37(6):350-356.P趋势0.001P趋势=0.002GFR(ml/min/1.73m2)GFR(ml/min/1.73m2)MERLIN-TIMI36:一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组6560例NSTEMI患者，1:1随机接受雷诺嗪或安慰剂，平均随访12个月，基于CKD程度对6543例患者进行预设分析，评估短期及长期临床不良转归，包括心血管死亡、心梗ACTION研究：NSTEMI合并CKD患者与正常肾功能患者相比伴发更多危险因素•40074位NSTEMI患者在PCI后根据基础肾功能分为：无CKD,CKD3,4,5期JAmCollCardiolIntv2011;4:1002–8ACTION研究：NSTEMI合并CKD患者更少使用抗血小板药物JAmCollCardiolIntv2011;4:1002–8ACTION研究：NSTEMI合并CKD患者在PCI后死亡率和出血均增加JAmCollCardiolIntv2011;4:1002–8CKD等同于冠心病应作为定义心血管高危人群的标准之一WashamJB,etal.Circulation2015;131(12):1123-1149.2015AHAACS合并CKD患者药物治疗声明ACS合并CKD患者往往伴随冠脉复杂病变单支CAD两支CAD三支CADLAD狭窄≥50%左主干狭窄≥50%P趋势0.001P趋势0.001P趋势0.001P趋势0.001P趋势=0.7350LAD:冠状动脉左前降支HannaEB,etal.JACCCardiovascInterv2011;4:1002-8.ACTION注册研究，入组40074例行PCI的NSTEMI患者，根据基线肾功能情况分为4组：无CKD、CKD3、4、5期，评估患者基线特征、治疗模式及院内转归2011年ESCNSTE-ACS指南：CKD患者应接受与肾功能正常患者相同的一线抗栓治疗，并根据肾功能情况调整药物剂量HammCW,etal.EurHeartJ2011;32:2999-3054.推荐推荐级别证据等级NSTE-ACS患者应根据CrCl或eGFR评估肾功能，需特别关注老年人、女性和低体重患者，这些患者正常肌酐水平可能低于预期的CrCl和eGFRIC合并CKD的NSTE-ACS患者应采取与肾功能正常患者相同的一线抗栓治疗，并根据肾功能情况调整用药剂量IB根据肾功能不全程度，调整用药剂量或将磺达肝葵钠、依诺肝素、比伐卢定换普通肝素和剂量调整后GPIIb/IIIa受体抑制剂IB当CrCl30ml/min或eGFR30ml/min/1.73m2时，根据aPTT调整普通肝素用药剂量IC欧洲权威指南：CKD患者使用GPIIb/IIIa受体抑制剂剂量调整建议1.HammCW,etal.EurHeartJ2011;32:2999-3054.2.WindeckerS,etal.EurHeartJ2014Aug292011年ESCNSTE-ACS指南1阿昔单抗•对于肾衰患者中阿昔单抗的剂量调整和应用无特别推荐。肾衰患者使用阿昔单抗前需仔细评估出血风险依替巴肽•对于CrCl50ml/min患者，静滴剂量应减少到1μg/kg/min。静推剂量维持180μg/kg不变。CrCl30ml/min患者禁用依替巴肽替罗非班•肾衰患者需进行剂量调整，如果CrCl30ml/min，则静推和静滴剂量减半2014ESC/EACTS心肌血运重建指南2阿昔单抗•无特别推荐。需仔细考虑出血风险依替巴肽•中度肾功能不全患者(30mL/min≤GFR50mL/min)：静推180μg后持续静滴1.0μg/kg/min•重度肾功能不全患者(GFR30mL/min)：禁用依替巴肽替罗非班•重度肾功能不全患者(GFR30ml/min)：静滴剂量应减半(0.05mcg/kg/min)2015AHAACS合并CKD患者药物治疗声明根据CG方程，非口服GPIIb/IIIa受体抑制剂剂量调整建议WashamJB,etal.Circulation2015;131(12):1123-1149.药物肾脏清除无CKD患者推荐CKD患者推荐阿昔单抗不明显PCI:术后0.25mg/kg静推后0.125μg/kg/min静滴维持治疗12h(昀大剂量10μg/min)无需调整依替巴肽50%ACS:180μg/kg静推后2μg/kg/min静滴维持达72hPCI:180μg/kg静推后2μg/kg/min静滴维持达18-24h，首次静推10min后再次以180μg/kg静推CrCl50ml/min:ACS:180μg/kg静推后1μg/kg/min静滴维持72hPCI:180μg/kg静推后1μg/kg/min静滴维持18-24h，首次静推10min后再次以180μg静推。透析患者禁用替罗非班65%PCI:25μg/kgiv(3min)后0.15μg/kg/min静滴维持至术后18hCrCl≤60ml/min:PCI：25μg/kgiv(3min)后0.075μg/kg/min静滴维持至术后18hGRACE注册研究：中重度肾功能不全患者肝素治疗基础上加用GPI显著增加出血风险ColletJP,etal.EurHeartJ2005;26(21):2285-2293.UFHLMWHUFH+GPIIb/IIIaLMWH+GPIIb/IIIaP0.0001P0.0001P0.0001P0.0001GRACE注册研究，入组11881例NSTE-ACS患者，根据肌酐清除率(CrCl)分为3组:肾功能正常(CrCl60ml/min)、中度肾功能不全(30CrCl≤60ml/min)、重度肾功能不全(CrCl≤30ml/min)，评估LMWH+GPIIb/IIIa抑制剂的临床获益是否优于UFH+GPIIb/IIIa抑制剂CRUSADE注册研究：CG方程用于调整药物剂量优于MDRD方程MelloniC,etal.JAmCollCardiol2008;51(10):991-996.依替巴肽替罗非班/依诺肝素•46942例NSTE-ACS患者，使用CG方程和MDRD方程评估eGFR，评估这两种方程确定的中度CKD患者院内转归及抗栓药物剂量调整与出血相关性•使用CG方程和MDRD方程评估的接受过度剂量的患者中分别有17.8%和21.8%出现主要出血；•使用CG方程和MDRD方程评估的未接受过度剂量的患者中分别有7.4%和8.5%出现主要出血。2015AHAACS合并CKD患者药物治疗声明ACS合并CKD患者GPIIb/IIIa抑制剂使用建议WashamJB,etal.Circulation2015;131(12):1123-1149.•剂量调整情况下可考虑使用，但会增加出血风险抗栓药物在CKD/血透中剂量调整氯吡格雷说明书：肾功能损害患者应用氯吡格雷的经验有限，应慎用氯吡格雷（原研）中国说明书2氯吡格雷（原研）中国说明书2氯吡格雷（原研）美国说明书1氯吡格雷（原研）美国说明书1中重度肾损伤患者应用氯吡格雷的经验有限1.FDAPlavixPRESCRIBINGINFORMATION.2013.2.硫酸氢氯吡格雷片中国说明书2012.替格瑞说明书：肾损害患者无需调整剂量替格瑞洛美国说明书1替格瑞洛美国说明书1肾损害患者无需进行剂量调整肾损害对替格瑞洛的药代动力学影响较轻替格瑞洛中国说明书4替格瑞洛中国说明书4-替格瑞洛的代谢和排泄极少依赖肾脏2-仅有1%的活性代谢产物通过尿液排泄31.FDABrilintaPRESCRIBINGINFORMATION.2013.2.JamesS.etal.Circulation.2010;122:1056-10673.HustedS,etal.CardiovascularTherapeutics.2009;27:259–2744.替格瑞洛片中国说明书2012氯吡格雷在CKD患者中的抗血小板反应低，增加氯吡格雷剂量也未改善其抗血小板作用5004003002001000肾功能正常氯吡格雷75mgCKD氯吡格雷75mgCKD氯吡格雷150mg239±87302±81308±70P=0.013PRU10080604020035.2±20.221.3±16.023.4±14.4P=0.026血小板抑制率(%)肾功能正常氯吡格雷75mgCKD氯吡格雷75mgCKD氯吡格雷150mgPRU:P2Y12反应单位ParkSH,etal.AmJCardiol.2009;104:1292-5前瞻性、双盲、开放标签、单中心研究比较慢性肾功能衰竭患者和肾功能正常者在给予氯吡格雷后血小板聚集情况。组1纳入23例肾功能正常者，给予75mg氯吡格雷QD；36例肾衰者被均分为两组，一组氯吡格雷75mgQD,一组氯吡格雷150mgBID。用VerifyNowP2Y12检测P2Y12反应情况CKD在氯吡格雷对血小板功能的抑制上无影响氯吡格雷600mg负荷氯吡格雷150mg负荷维持ThrombosisResearch126(2010)e400–e402CKD患者PCI后氯吡格雷低反应导致心血管事件增加MorelO,etal.JAmCollCardiol.2011;57:399-408前瞻性入组440例未经选择的行紧急(n=336)或择期(