CKD伴高血压的治疗原则及用药方法

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肾内科郑法雷写在课前的话慢性肾脏病（CKD）时高血压发生率高且严重，高血压是加速肾脏损害的重要因素，控制高血压是延缓肾病进展的最重要、有效方法之一，肾脏病合并高血压更容易造成CVD事件的发生。CKD伴高血压的治疗原则及用药方法1.概述。2.高血压与CKD的关系。1）CKD与高血压的关系（CKD＋高血压，高血压＋CKD）。2）CKD进展\恶化\ESRD的危险因素（高血压→CKD↑↑）。3.CKD伴高血压的治疗对策。1）降压须达标；减少蛋白尿；有利肾功能；保护靶细胞；2）方案个体化，联合来用药；牢记限水盐，切勿忘利尿；……4.肾动脉狭窄-缺血性肾病的治疗。5.正确评估CCB/ACEI/ARB对高血压的作用，以及如何正确选择和联合应用这些药物。6.小结。什么是慢性肾脏病？CKD/CRF分期是什么？一、概述（一）高血压1.人类各种疾病死亡原因当中，心脑血管疾病占第一位。上图为我国城市居民主要疾病死亡率变化。心血管病的死亡率包括心脑血管疾病和高血压死亡率，人类各种疾病死亡原因当中，心脑血管疾病占第一位。2.高血压患病率上图为四次全国调查15岁以上人群高血压患病率。我国高血压患病率自50年代、70年代、90年代、21世纪持续增长。现在全国患高血压患者人数有2亿，而且全国每年新增高血压患者人数为1000万。根据2007-2009年局部调查结果，江苏,北京,河北,云南成人高血压患病率超过25%，农村病人和城市病人患病率的差距缩小，专家推测，大约在2020年时，高血压患病率可能超过30%，全国总人数可能达到3亿人。（二）慢性肾脏病（CKD）1.肾性高血压的流行病学调查MDRD（ModificationofDietinRenaldisease)，1996年对1795例CKD患者高血压发生的流行病学调查发现：1）CRF（肾性高血压）黑人人群中，高血压患病率为93%；2）CRF白人人群中，高血压患病率为81%；3）GFR50--80ml/min（肾功能轻度损伤）的-CRF人群，高血压患病率为65%；4）GFR10-20ml/min（肾病）的CRF人群，高血压患病率为90%；5）肾小球疾病引起的CRF人群中，高血压患病率为85%；6）由小管间质性疾病引起的CRF人群，高血压患病率63%。2.慢性肾脏病(CKD)的定义1）肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，有或无GFR下降，可表现为下面任何一条：i.病理学检查异常肾损伤的指标；ii.包括血、尿成分异常或影像学检查异常。2）GFR60ml/(min/1.73m2)≥3个月，有或无肾脏损伤证据i.肾脏病领域扩大，强调肾损伤证据和GFR评估；ii.提示早期发现，诊断和干预的重要性。3.CKD/CRF分期方法的建议(美国KDOQI)上表为KDOQI专家对CKD/CRF分期方法的建议，第一期是肾功能正常，根据肾功能损伤程度，将CKD/CRF分为五期。左图正常人肾脏表面是光滑的，右图为良性肾硬化（肾小动脉硬化），高血压病人肾脏表面是颗粒状凹凸不平的，切面可见皮质变薄。上图为恶性肾硬化。恶心高血压肾脏里面皮质变薄，有许多出血灶，肾脏损伤更加严重，血管损伤也更突出。上图为高血压的肾损害，A图可见高血压患者肾脏弓形动脉，管壁增厚、管腔狭窄，B图可见球硬化、血管壁透明样变，C图可见恶性高血压入球小动脉坏死、血管腔塌陷、小管蛋白管型，血管硬化更加严重。4.大部分CKD患者血压控制不理想上图为2004年关于加拿大慢性肾脏病的统计，慢性肾脏病2到4期的病人，血压控制不好的占56%，其中糖尿病病人高血压控制不好的占71%，四到五期的病人，血压控制不好的占75%，即3/4的病人控制不好。图中显示，大部分CKD患者血压控制不理想，仍高于130/80mmHg，因此我们需要提高对高血压控制的认识，改进治疗方法。高血压与CKD的关系是什么？CKD进展\恶化\ESRD的危险因素是什么？二、高血压与CKD的关系1.高血压是导致肾脏功能恶化的主要因素高血压病初期即发生肾动脉痉挛，使血流量降低。经过一段时间后，逐渐出现肾血管损害，产生轻度到中度的以肾缺血为主要表现的肾小动脉硬化，继而出现缓慢发展的肾小管和肾小球功能的损害，最终出现肾功能衰竭。肾脏受到高血压危害的同时，又可以引起高血压。血压升高是导致肾脏功能恶化的一个关键致病因素。肾脏疾病是顽固性高血压的一个常见、被低估且早已存在的医学原因。因此，高血压的治疗已成为慢性肾脏病各种管理方式中最重要的干预措施。上图显示，高血压和慢性肾脏病的关系非常密切，高血压可以导致肾功能恶化。血压升高，引起肾动脉痉挛，血流量减少，进而肾小动脉出现硬化，表现为轻中度的肾缺血，导致肾小球、肾小管的功能损害，最终出现肾功能衰竭；另外高血压缺血激活局部RAS系统，即肾上腺素血管紧张素系统，引起肾单位的高灌注、高血压，导致肾小球系膜细胞增殖，细胞外基质增多，这些因素导致肾小球硬化不断发展。2.高血压和肾病共同促进CVD的发生及发展上图显示高血压和肾病共同促进CVD的发生及发展。不良生活方式可以造成代谢综合征，炎症氧化应激加强，以及肾单位受损，肾单位数量减少，进而造成血管内皮功能紊乱，引起蛋白尿增多，肾功能损害不断加重，最后发展到晚期肾病，因此心血管事件发生更多，死亡率更高。上图显示肾功能不全合并高血压患者心血管事件发生率更高--HOT研究。基线时血肌酐水平较高的患者与血肌酐水平较低的患者相比，主要心血管事件发生率和心血管死亡率显著升高。肾功能不全的慢性肾病患者，有一部分病人肾功能越来越差，晚期出现肾功能衰竭，这些病人的心血管事件发生率就更高，血肌酐大于1.5，即肾功能更差，其中主要心血管事件中，肾功能差比肾功能大致正常或者轻度损害这组要高的多，心肌梗塞、卒中、心血管病死亡中，肾功能变差的发生率要大大增高。3.肾功能不全患者的心血管危险显著增加上图为根据CKD分期的CVD风险。就是根据肾功能损害的程度，越到晚期患心血管病的风险越大，到了晚期ESRD时，患心血管病的危险性相当于非肾脏病病人的20-1000倍。因此肾功能不全患者的心血管危险显著增加4.CKD患者合并CVD死亡率增高上图显示，CKD患者合并CVD的全国死亡率明显增高。据Weiner等研究报道，既没有CKD也没有CVD的死亡率比较低，为10%左右，单纯CVD的死亡率增高，单纯CKD的死亡率增高，为30%左右，CKD合并CVD，就是慢性肾脏病合并心血管病变这一人群的全国死亡率高达85%左右，比单纯CKD、单纯CVD的死亡率几乎高3倍，所以CKD合并CVD是我们需要重视的一个突出问题。因为肾脏病人主要的死亡原因都是由其不同系统并发症造成的，其中心血管病的应激的死亡率占第一位，远高于其他原因，因此重点要对心血管病加强防治。5.降压治疗使CKD患者肾衰发生率降低上图显示降压治疗使CKD患者肾衰发生率降低。降压治疗后，有高血压的病人，其CKD会发生发展，通过降压治疗，慢性肾病病人肾衰竭的发生率就会明显降低。SBP降低到2-15mmHg，肾衰事件要减少35%，超过20mmHg，肾衰可以减少60%。因此，降压治疗使CKD患者肾衰发生率降低。6.降压治疗可使CKD患者CVD事件降低上图显示降压治疗可使CKD患者CVD事件降低。高血压是慢性肾脏病病人出现心血管病变的主要原因之一，降压治疗可使CKD患者CVD事件降低，尤其是慢性心衰中，如果把血压控制好，CKD病人发生心衰会降低50%左右，卒中可以减少38%，左室肥厚的病人可以降低35%，因此，良好的血压控制可以使各种并发症发生率显著下降。7.血压的控制水平与GFR值呈正相关上图显示，血压的控制水平与GFR值呈正相关。未治疗的高血压，其每年GFR下降比较多的，降压治疗后，心血管病受到很降低，同时肾功能下降程度也明显降低，如果血压控制这个控制到140/90-130/80mmHg之间，肾功能会得到很好的保护。控制血压可以延缓糖尿病及非糖尿病肾病患者GFR的降低，减轻肾损害。CKD患者血压、血糖、HbA1C的治疗目标及治疗对策是什么？三、CKD伴高血压的治疗对策（一）CKD患者血压、血糖、HbA1C的治疗目标上表为CKD患者血压、血糖、HbA1C的治疗目标。CKD病人的降压目标是大多数病人小于130/80mmHg，如果尿蛋白量比较大而且不是老年人的病人，血压降到120/70mmHg会更好，但是老年人或者晚期肾脏病到第5期时，降压目标为140/90mmHg，另外病人的血糖、糖化血红蛋白一定要良好的控制。（二）CKD伴高血压治疗的目标和对策1）降压须达标；减少蛋白尿——这是治疗的目标。2）有利肾功能；保护靶细胞——要保护肾功能，保护靶器官、靶细胞。3）牢记限钠盐，切勿忘利尿——治疗上，要限水限钠盐，重视利尿。4）方案个体化，联合来用药——治疗方案要个体化，要联合用药。5）血管防钙化，透析要周到——治疗上，要防止血管钙化，如果病人需要透析，一定要透析充分，病人的各种治疗方案一定要设计周到。6)病人顺应好，不良反应少——不管是什么样的方案病人顺应性一定要好，病人与医护人员要能进行很好的配合，要尽量减少不良反应。7)药物效同等，价格莫过高——这属于社会问题，在基本疗效能够保证的情况下，药品价格应该合理，不能过高。1.改进生活方式，限制钠盐首先从改进生活方式方面来说，限制钠盐非常重要。很多实验研究或者临床研究都清楚说明，吃盐过多对靶器官是有损害的，如对脑卒中的增加，对冠心病、心肌梗塞、左室肥大的增加，还有对血管的损伤，对肾血管的损伤，以及对肾组织不同程度的损伤。上图为高盐摄入对靶器官的损害。1)限盐是盐敏感者防治高血压最重要和最有效的措施，且应重视从生命早期开始。如上图所示，世界卫生组织推荐钠盐的每日每人摄入量不超过5克，而在我国的平均水平超过12克，是WHO推荐的2倍多，而且北方地区比南方地区还多，有的地方甚至是3倍，所以在这些地区要重视减少钠盐的摄入。2)血压下降幅度与限盐量呈剂量依赖性。上图显示，血压下降幅度与限盐量呈剂量依赖性的。比如钠盐摄入量减少6克，对于高血压人群，收缩压下降是7mmHg，舒张压是4mmHg，对于血压正常人群，血压也有一定程度的下降。2.除了减少钠盐摄入，还应该适当的增加钾的摄入，提高饮食钾/钠比。中国人比其他国家钾的摄入明显偏低，要提高饮食的钾钠的比例，钠要减少，钾要增多，这样钠钾比例就可以大大提高，可以起到与限盐一致的降压效果。上图为陕西地区关于“盐敏感性高血压”的研究。低盐阶段收缩压和舒张压都明显下降，高盐阶段，舒张压和收缩压都有明显升高，如高盐同时补钾，收缩压和舒张压都明显下降，假如降盐又补钾效果应当更好。(三）积极/合理控制高血压1.降压必须达标：1）CKD第1-4期和糖尿病患者：其血压目标值130/80mmHg。2）CKD第5期患者：血压控制在140/90mmHg以下。2.合理选用降压药物：1）根据病情选用；用药个体化。2）有适应症的患者，可首选血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体1阻滞剂（ARB），或一定条件下，在小剂量使用的情况下两种药可以联合使用。（四）严格/合理控制高血压1.降压药物联合应用：在ACEI、ARB、钙拮抗剂（CCB）、利尿剂、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂等类型降压药中选用。2.对老年患者、糖尿病患者以及心血管疾病患者而言，还应考虑降压治疗的额外难度。3.值得注意的是，有心血管病高危因素的人群，年纪较大的人群，尽量不要联合使用ACEI和ARB这两种降压药物。有研究证明，联合使用这两种药物也不是最佳的配伍方案，但是在年轻人，没有心血管高危因素的人当中，小剂量的联合使用还是可以的。如何正确选择和联合应用CCB/ACEI/ARB这些降压药物，应注意哪些问题？四、正确评估CCB/ACEI/ARB对高血压的作用，以及如何正确选择和联合应用这些药物（一）ACEI或/和ARB的应用1.目的：1)降压。2)减少蛋白尿。3)保护肾功能。值得注意的是，ACEI、ARB降压效果比较好，但对不同病人降压效果有一定差别，有的病人CCB降压要更强