医药生物行业呼吸系统吸入制剂专题呼吸科吸入制剂下一个胰岛素行业201829页

1核心观点哮喘及COPD为为国内慢性呼吸系统疾病代表，吸入性的糖皮质激素（ICS）以及支气管舒张剂为主要长期用药：呼吸系统疾病为国内第二大疾病，其中慢性疾病占比近1/3，目前国内哮喘3000万人，重度COPD约3000万人，是仅次于糖尿病和心血管疾病的重大慢病领域。主要用药为ICS（布地奈德和氟替卡松等）和支气管扩张剂（以沙美特罗、福莫特罗、沙丁胺醇和噻托溴铵为代表）单方及复方制剂。国际哮喘及COPD市场2017年达440亿美元，重磅产品频出，其中吸入制剂格局极好：据IMS数据显示，全球哮喘及COPD市场2017年市场规模达437.5亿美元，同比增速4.5%，2018Q1达120亿美元，同比增长10.9%，其中美国市场占比60%，GSK、AZ等6家企业占比95%。美国市场大品种频出，前10大品种均值达20亿美元，复方制剂占比过半。从格局上看，美国吸入制剂原研主导，口服制剂仿制主导，主要系肺部吸入制剂高壁垒，难以仿制。国内哮喘及COPD市场150亿元量级，其中吸入剂型近百亿元，进口占比超过90%：据PDB样本医院数据显示，哮喘及COPD国内市场规模在150亿元量级，其中吸入制剂占比65%，进口企业市场占比95%，基本由AZ、BI和GSK垄断，进口替代空间巨大；国内企业获得技术突破，国内仿制药将逐渐发力：之前国内企业受限于原料药供给以及工艺方面的限制，国内企业申报仿制药都很少。目前以正大天晴为代表的国内企业在工艺取得突破，已经成功启动/完成了相关重点品种BE，国内企业即将在呼吸科吸入制剂市场发力。重点品种申报情况：1）国内最大品种布地奈德混悬液（正大天晴等）；2）全球最大品种沙美特罗/氟替卡松（正大天晴、恒瑞医药、长风药业等）。投资建议：我们认为呼吸科吸入制剂具备以下特点：1）慢性病长期用药；2）进口占比极高；3）生长/研发壁垒高；很像10年前的“胰岛素”行业，国内先发企业将畅享渗透率提升+进口替代红利，建议关注相关标的。风险提示：产品获批进度或低于预期的风险。目录2哮喘及慢阻肺流行病学医学背景海外市场概况国内重点品种申报分析国内市场概况呼吸系统疾病为国内第二大疾病，其中慢性疾病占比近1/3呼吸系统疾病已成为国内第二大疾病，从出院数量上仅次于循环系统疾病（即心脑血管疾病），2016年占医院总出院人数比例达17%，主要分为两大类：急性呼吸系统疾病：流感，细菌性肺炎以及新型肠道病毒引起的呼吸系统疾病，主要为肺炎和急性上呼吸道感染；慢性呼吸系统疾病：主要是哮喘以及慢性阻塞性肺疾病（Asthma/COPD）。2016年医院按疾病领域出院人数结构2016年医院呼吸系统疾病出院人数结构哮喘以及慢性阻塞性肺疾病医学背景数据来源：卫健委，西南证券整理数据来源：卫健委，西南证券整理3哮喘以及慢性阻塞性肺疾病医学背景哮喘：炎症驱动，气流阻塞为特征哮喘又名支气管哮喘：一种非常常见的慢性呼吸道疾病。支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗而逆转。哮喘发病示意图病理生理：哮喘的发病机制不完全清楚，可概括为免疫-炎症反应、神经机制和气道高反应性及其相互作用。炎症危险因素（造成哮喘发生）气道高反应性气流受限症状危险因素（造成哮喘急性发生）哮喘发病机理数据来源：西南证券整理数据来源：nature，西南证券整理4哮喘以及慢性阻塞性肺疾病医学背景哮喘：非常常见，国内人群3000万，仅四成达到控制全球约有3亿患者，预计至2025年将增长至4亿。哮喘全球发病率约为4.5%，各国患病率不等，发达国家高于发展中国家，中国患者约3000万人。哮喘死亡率达36.7/10万，远高于发达国家。根据中国哮喘流行病调查的最新数据，仅有四成(40.5%)患者达到控制。支气管哮喘虽然不能“根治”，但是通过规范化的治疗可以实现临床控制。在中国哮喘患病率的地区差异性较大，各地患病率约1%～13%不等，近年上海、广州、西安等地抽样调查结果，哮喘的患病率约1%～5%。全国五大城市的资料显示13～14岁学生的哮喘发病率为3～5%，而成年人患病率约1%。男女患病率大致相同，约40%的患者有家族史。5哮喘以及慢性阻塞性肺疾病医学背景营养感染社会经济状态基因肺脏生长与发育（抗胰蛋白酶缺乏、支气管哮喘和气道高反应性是COPD的危险因素，可能与机体某些基因和环境因素有关）COPD危险因素慢性阻塞性肺疾病（COPD）：一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%～10%。COPD的发病机制尚未完全明了：目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。已经发现的危险因素：大致可以分为外因（即环境因素）与内因（即个体易患因素）两类：COPD：多因素驱动，慢性炎症和气流阻塞为特征COPD发病机理数据来源：CCOPD诊疗指南解读，西南证券整理数据来源：CCOPD诊疗指南解读，西南证券整理6COPD：发病率有提升趋势，国内近1亿人，其中重度以上占比30%2007年全国流行病学调查显示，我国40岁及以上人群COPD患病率为8.2%。包鹤龄等研究显示，2014年我国COPD患病率上升至9.9%。在2016年欧洲呼吸学会年会（ERS）上王辰等报告显示，我国40岁及以上人群COPD患病率达14.1%，20岁以上则达8%。现阶段我国COPD死亡率仍有逐年上升趋势。根据COPD全球指南（GOLD），将其按严重程度分为4级，COPD的早期诊断定为Ⅰ级和Ⅱ级（即轻度和中度），而Ⅲ、Ⅳ级（重度、极重度）患者肺功能受损达50%以上，为中晚期。Ⅰ、Ⅱ级患病率占70%。COPD起病隐匿：COPD患者在相当长的时间内无症状或仅有轻微症状，即使气道发生了明显的病理改变，出现肺功能损伤，部分患者症状仍较轻微。大型调查发现，确诊的COPD患者中无症状者占35.3%，64.7%的患者出现咳嗽、咳痰、气喘和呼吸困难等症状，其中症状轻微者超过半数。2016年中国因慢阻肺死亡人数达87.63万，位居我国各单病种死亡人数第三位（仅次于缺血性心脏病和脑卒中），在所有慢阻肺患者中，近九成此前没有得到明确诊断，慢阻肺的防治已十分迫切。哮喘以及慢性阻塞性肺疾病医学背景7哮喘用药：以ICS为基础治疗，根据症状等级，单用/联用不同剂量支气管舒张剂吸入性糖皮质激素（ICS）：代表为布地奈德和氟替卡松等；支气管舒张剂：以β2受体激动剂为核心（沙美特罗为代表），长效β2受体激动剂（LABA）用于控制症状、短效β2受体激动剂（SABA）用于缓解症状。其余治疗均可认为是可选或辅助治疗，如LTRA、LAMA、茶碱。复方制剂：吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂（ICS/LABA）可有效改善影响哮喘的两个因素（气道炎症和气道平滑肌功能不全）。从同一吸入装置中同时加入ICS/LABA较从不同装置分别吸入更能使患者获益，同时提高患者的依从性。哮喘以及慢性阻塞性肺疾病医学背景哮喘用药示意图哮喘长期（阶梯式）治疗方案数据来源：哮喘诊疗指南，西南证券整理数据来源：哮喘诊疗指南，西南证券整理8COPD用药：以支气管舒张剂为首选，联用ICS或其他舒张剂COPD治疗以支气管扩张剂为首选药物，根据不同级别选择长效或短效、单剂或联合。需联合用药时，国内首选ICS联合支扩剂，而国外以支扩剂单剂或联合为主。哮喘以及慢性阻塞性肺疾病医学背景复方制剂：重度COPD患者联合用药效果优于单药治疗，且能提高患者的服药依从性，降低服药次数和剂量，简化治疗过程。COPD用药示意图COPD分级分类治疗方案数据来源：COPD诊疗指南，西南证券整理9哮喘及COPD用药：交集主要在吸入性的糖皮质激素（ICS）以及支气管舒张剂哮喘以及慢性阻塞性肺疾病医学背景支气管扩张剂：LABA（维持12h以上）【沙美特罗（缓效）和福莫特罗（速效）】、SABA（维持4-6h）【沙丁胺醇】、LAMA（维持1-2d）【噻托溴铵】、SAMA（维持4-8h）【异丙托溴铵】；吸入性糖皮质激素：布地奈德和氟替卡松等。哮喘及COPD用药交集示意图2015年全球哮喘及COPD用药格局数据来源：西南证券整理数据来源：ClarivateAnalyticsCortellis，西南证券整理1011国际哮喘及COPD市场：2017年达440亿美元，美国占比最高，中国增长最快全球平喘及COPD药物市场规模及增速2017年全球平喘及COPD药物市场国家格局海外市场概况数据来源：IMS，西南证券整理数据来源：IMS，西南证券整理全球各国平喘及COPD药物市场规模及增速数据来源：IMS，西南证券整理数据来源：Cowen，西南证券整理2017年全球呼吸药物市场企业格局12国际哮喘及COPD市场：大品种频出，美国市场前10大品种均值20亿美元美国哮喘及COPD药物市场概况前12大品种中，复方制剂占数量占比50%，金额占比超过50%主要为化药吸入制剂，剂型以气雾剂和粉雾剂为主化药吸入剂优势企业主要为：GSK、AZ、BI和Teva，生物药优势企业为：罗氏海外市场概况数据来源：IMS，西南证券整理13美国哮喘及COPD市场：吸入制剂原研主导，口服制剂仿制主导2014-2017年美国布地奈德吸入剂市场格局高端吸入制剂原研占比比较高：与一般药物不同的是，呼吸科用药整体仿制药比例不高。其中最大的品种沙美特罗替卡松13年专利到期，但是17年才由Teva批出第一个ANDA，后续几家如sandoz都被FDA拒绝孟鲁司特：格局最差，口服剂型，壁垒较低布地奈德：格局较好，混选液和气雾剂为主异丙托溴铵/沙丁胺醇：格局很好，气雾剂2014-2017年美国异丙托溴铵/沙丁胺醇吸入剂市场格局海外市场概况2017年美国孟鲁司特市场格局数据来源：IMS，西南证券整理注：单位亿美元数据来源：IMS，西南证券整理数据来源：IMS，西南证券整理注：单位亿美元14国际仿制药的格局与呼吸科独特的剂型有关剂型趋势：从呼吸科用药的给药方式演化来看，大致是从片剂注射剂向雾化/气雾/干粉等方向发展，后者拥有更好的吸收效果以及患者依从性。吸入制剂演化趋势海外市场概况数据来源：CNKI，西南证券整理15从给药方式来看：干粉剂和气雾剂相对较好，表现为更好的给药吸收率以及操作的便携性；国内：雾化剂（布地奈德混悬液为代表）气雾剂/粉雾剂国外：雾化剂气雾剂/粉雾剂海外市场概况吸入制剂不同给药方式对比国际仿制药的格局与呼吸科独特的剂型有关数据来源：CNKI，西南证券整理16海外市场概况技术壁垒：吸入制剂远高于普通制剂研发：•药物和给药装置一体，研发需要考虑吸入产品处方、吸入装置设计、微量精密灌装装配工艺等多方面因素；•如：颗粒大小直接影响肺部沉积率，有研究认为DPI：3-7μm粒径可在支气管较好地沉积，而1-3μm则可沉积到肺深部区域，粒径太大在咽喉沉积，粒径太小不易沉积•如：定量给药的持续性、准确度和稳定性要求高于普通制剂；•药品的工艺制备专利以及吸入装置专利有效期常久于主药，仿制壁垒进一步加大。生产：•产业化设备较贵，国内目前无生产；•国内DPI核心分装分装设备依赖进口。临床：•药物和给药装置一体，用户操作熟练度会影响个体吸收效果，BE试验难拿到生物等效的结果。国内哮喘及COPD市场：2017年150亿元，PDB2017-2018Q1增速8.5%、12.8%2017年样本医院呼吸药物68亿元，放大后预计全国约270亿元，其中哮喘及COPD药物市场占比56%，约150亿元，同比增速约8.5%，同期IMS数据显示行业增速达15.3%；2018Q1在流感影响带动下，样本医院哮喘及COPD药物市场增速达12.8%，同期IMS数据显示行业增速达19.2%。2012-2018Q1年样本医院呼吸系统药物销售情况2012-2018Q1