实效性RCT-及评价工具-临床研究常见类型及特征(成都-张伶俐培训班)-[兼容模式]

临床研究常见类型及特征----试验性研究和观察性研究李静四川大学华西医院循证医学与临床流行病学教研室临床研究多学科人员共同参与实施的科研活动研究对象：主要为患者及患病群体研究内容：主要为疾病的病因、诊断、治疗、预后、医疗服务、卫生政策等研究基地：主要为医疗服务机构所得结果可以直接用于医疗实践，时效性好解决临床实践中认识或应用上的问题一次研究作者根据自己的工作实践经验和科研成果写成的原始论文：主要涉及病因、诊断、治疗和预后临床研究二次研究对一次研究的综合分析、提练和概括：系统评价和Meta-分析、综述、临床实践指南、决策分析、经济学分析ObservationalStudies（观察性研究）:ObserveexposuresandoutcomesInterventionalstudies（试验性研究）:AssignexposureandObserveoutcomesCasereportCaseseriesCross-sectionalstudyCase-ControlstudyCohortstudyRandomizedClinicalTrial(RCT)Non-randomizedtrial描述性研究分析性研究CasereportCaseseries描述性研究分析性研究随机对照试验与观察性研究特征比较随机对照试验观察性研究设计方法患者人数患者入选标准随机分配真实世界/观察性少多严格宽松随机对照试验并不适合所有的临床问题的研究病因学研究单个诊断性试验准确度的研究预后因素的研究不是所有干预性研究都能或需要进行随机对照试验具有强大疗效的干预措施伦理、可行性、经费……随机对照试验与观察性研究关系随机对照试验观察性研究试验性研究与观察性研究不是“对立”的关系，而是相互补充•对干预措施的评估，均要在理想条件下采用RCT确定利弊后，才会开展大型观察性研究确定在真实临床环境下的疗效和安全性没有“对错或好坏”之分，与要解决的问题相关高质量的观察性研究结果与随机对照试验相似7NEnglJMed2000;342:1878-86899•是否能控制研究因素•对照类型•研究时序级别特点常用设计方案一级设计方案前瞻性研究设计方案：试验开始时尚无研究的结果同期对照偏倚因素及研究措施可以被主动控制随机对照试验交叉试验二级设计方案前瞻性研究设计方案有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制队列研究前-后对照试验三级设计方案多数结果在研究开始时已存在可有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制非随机同期对照试验断面研究病例-对照研究四级设计方案无对照偏倚因素较多病例分析病例报告专家评述分类药物研究分期上市后研究临床研究临床前研究批准临床批准上市化学合成Ⅰ期临床Ⅱ期临床Ⅲ期临床Ⅳ期临床动物实验各期药物临床研究特点Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期目的评估药物安全性和耐受性药代动力学初探治疗作用和安全性量-效关系初探目标适应症验证治疗作用和安全性确定目标适应症提供注册证据广泛使用下疗效和安全性普通或特殊人群中的利益与风险关系改进剂量研究对象多为健康志愿者患者患者患者主要设计方案一般采用无对照开放试验随机盲法对照临床试验（常为双盲）足够样本量的随机盲法对照试验安全性：大样本量的开放性试验疗效：RCT（实效）样本量：试验组不少于20-30例100对（优效性按统计学要求估算）试验组≥300例（优效性按统计学要求估算）病例数2000例特点了解人体可耐受的剂量范围药物治疗作用探索阶段药物治疗作用确证阶段应用研究阶段（扩大应用：可能发现新的适应症和人群）上市前研究的局限性上市前临床研究的局限病例数太少（Toofew）研究时间太短（Tooshort）试验对象年龄范围太窄（Toomiddle）用药对象条件控制太严（Toohomogeneous/narrow）试验设计限制太多（Toorestricted）对所有药品而言上市前研究都存在局限性MethodologicallimitationsofRCTstoassessharmsSamplesizeLimiteddurationRCTsareagoodprimarysourcetoassessharms,ifadverseeffects:Aredistinctive,occurfrequently,haveaclosetemporalassociationwiththeinterventionRCTsprovideanincompletepictureoftheriskofharmsifadverseeffectsare:Infrequent,havealonglatency,oraffectonlysubgroupsofpatientsLackofapplicability（homogeneous,healthypopulations）Howcanthelimitationsbeovercome?ObservationalstudiesmayprovideusefulsupplementalinformationforassessingadverseeffectsOftenlargerthanRCTsCoverlongertimeperiodsExaminelessselectedpopulations上市后药物临床研究特点长期、实际条件下的疗效和安全性相对宽松的纳入和排除标准，但针对特殊人群的Ⅳ期试验，应在相应人群中完成病例数：2000例Ⅳ期临床试验的主要指标为发生率比较低或与对照组比较接近的终点事件（如死亡、并发症发生率），只有增加样本量才能得到阳性结果合并用药规定相对较宽松，可比较合并用药下的情况上市后药物临床研究方法上市后药物研究方法描述性研究ADR监测（主动，被动）生态学研究横断面研究分析性研究病例-对照研究队列研究试验性研究PRCT/大型单纯性试验系统评价和meta-分析定性定量用于产生假设用于验证假设试验性研究InterventionalStudy临床试验广义：临床试验是一种前瞻性试验研究在人为控制条件下，以特定人群为受试对象（病人或健康志愿者）发现和证实干预措施用于预防和治疗疾病所产生的结局干预措施：包括药物、器械、生物制剂、手术、疾病筛查、生活方式改变、健康教育、康复、医疗流程等结局：效果和安全性狭义：药物临床试验（涉及分期）18一、随机对照试验•采用随机的方法，将合格的研究对象分配到试验组和对照组•接受相应的干预措施•在相同的条件下或环境中，同步地进行研究和观察试验的效应•采用客观的效应指标衡量试验结果研究对象合格研究对象研究结果对照组试验组观察期随机RCT应用范围干预性研究：标准设计方案特定条件下可用于病因学研究应用前提：尚无确切证据表明潜在致病因素对人体的危害，但又不能排除与疾病有关，如早产婴高浓度氧疗，致眼晶体后纤维组织增生，视力障碍（Terry’s综合征）其它领域：教育学、动物实验等临床药学领域药物评价：疗效、安全性、卫生经济学药学服务效果评价：药学服务或临床药师参与对疾病的影响药师的教育和培训效果AnnInternMed.2007;146:714-725314例50岁以上的低收入患者常规组(由常规轮转的药师指导;N=192).干预组(由培训后的药师提供多水平干预指导;N=122)观察期非等量随机Primaryoutcomes:adherenceSecondaryoutcomes:health-relatedqualityoflife,patientsatisfactionwithpharmacyservices,andtotaldirectcosts9个月12个月Prescriptionpeeracademicdetailingtoreduceinappropriateprescribingforolderpatients:aclusterrandomisedcontrolledtrialRognstadSetal.BrJGenPract2013;63:e554-e56281个CME小组(465GPs)对照组(另一种教育项目;N=40，209GPs)干预组(针对老年患者潜在不合理处方的Rx-PAD教育项目;N=41，256GPs)观察期随机EffectsofamultifacetededucationalinterventiononGPs’PIPsforolderpatientsRx-PAD项目：由同行专家对处方进行详细阐述+对全科医生处方行为反馈+教育宣传RCT的关键：随机方法正确什么是“随机”？143例病人随机分为结核感染组与非结核感染组100例小儿手术随机分成5岁和≥5岁两组随机对照试验中的“随机”是指什么？中西医结合与单纯西医治疗乳腺癌：62例均为女性，入院时随机抽样分为A、B两组“随机”是指“随意”或“随便”吗？患者愿意进哪一组就进哪一组住院患者都入试验组，门诊患者入对照组24•不恰当的随机方法–按生日、住院日/号的单双日、奇偶数–采用交替分配方法•详细描述随机方法–国内随机对照试验绝大多数只笼统说“将病例随机分配入试验组和对照组”–1994-2005国内杂志发表的作者“自称”随机对照试验3137篇，电话采访2235篇，仅6.8%的作者能描述采用的随机方法且正确Trials2009,10:46随机化原则的二种形式随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能够代表总体的特性（代表性）随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰（可比性，避免选择性偏倚）合格的高血压患者研究需要的高血压患者1200例800例试验组对照组随机抽样随机分配随机化分配的成功实施分配序列产生：产生不可预测随机分配方案（sequencegeneration）简单随机法：–随机数字表–洗牌或信封–抛硬币–掷骰子–抽签区组随机法：保证组间例数相等分层随机法：组间影响研究结果的因素的平衡随机分配方案的隐藏(Allocationconcealment)缺乏可重复性，组间例数不等27分配方案隐藏随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚严格按照随机序列分配研究对象入组–防止改变序列分配顺序–防止选择研究对象进入某一组别未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果（30％－41％）完全的分配方案隐藏方法中心随机或药房控制的随机编号或编码的容器按顺序编码、密封、不透光的信封不完全的分配方案隐藏方法交替分配受试对象住院号、生日等末尾数字的奇数或偶数未密封、透光的信封29如何产生随机方案？计算机产生随机计划，分层区组随机谁产生随机方案？法玛西亚制药公司的程序员谁保存随机方案？帕金森病研究小组（PSG）的生物统计中心并编入PSG协调中心的计算机互动随机化模块中如何获取随机方案？电话与协调中心联系二、实效性随机对照试验传统RCT的局限性临床实际中，患者经常合并多种疾病，同时接受多种治疗措施，最终疗效是研究的干预措施与其他各种处理因素（如治疗方式、管理、辅助治疗等）的综合效果RCT常常制定严格的入选及排除标准，导致研究对象代表性不够，限制其结论推论到总体病例数少、研究时间短、用药条件和设计限制多导致研究结果与真实临床环境有差别，不能提供充足的决策信息实效性随机对照试验比较两种及以上有效的临床干预措施宽泛的入选标准，以保证结论能够最大程度的外推（外在真实性最大化）多种结局，包括功能状态和医疗服务利用情况研究在实际临床医疗条件下进行尽可能少地干预常规治疗Figure2.ArticlesperyearcataloguedinMEDLINEthathaveinthetitleorabstractthewordspragmaticorna