RASS系统和HPA轴检测的临床应用

RASS系统和HPA轴检测的临床应用检验科段唐海2015年4月1日主要内容一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）二、RASS系统的检测三、RASS系统检测的临床应用四、下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴检测的临床应用五、RAAS系统与HPA轴联合检测的临床意义一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）•肾素、血管紧张素、醛固酮三者是一个相连的作用系统，称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS）。•RASS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，参与人体的各种生理和病理过程，主要通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体的血压和水电解质的平衡，来维持机体内环境恒定。RASS系统•肾素是由肾脏球旁细胞分泌的一种蛋白水解酶，它作用于肝脏产生的血管紧张素原（AGT）产生血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ在血管紧张素转化酶（ACE）的作用下形成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。•AngⅡ具有高效的收缩血管作用，同时也可以刺激肾上腺皮质分泌醛固酮（ALD）。•醛固酮具有保钠排钾的作用，能引起血压增高，导致高血压。AngⅠAngⅡACEAGT肾素RAAS在临床医疗中的意义•在正常情况下，RAAS对心血管系统的正常发育，心血管功能稳态、电解质和体液平衡的维持，以及血压的调节均有重要作用。•过度激活的RAAS是产生高血压的原因之一。•下面几类药物可用于抑制RAAS：1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）：如卡托普利、依那普利、贝那普利等。2、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）：氯沙坦、缬沙坦等。二、RASS系统的检测•RAAS系统的检测包括测定血浆肾素活性（PRA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（ALD）。•肾素浓度难以直接检测，通常以肾素活性表示肾素的水平。血浆中内源性肾素催化血管紧张素原产生AngⅠ的速率被称为血浆肾素活性（简称PRA）。PRA=（AngI浓度37℃－AngI浓度4℃）/温育时间•AngII是直接测定血浆中AngII的含量。二者均采用加酶抑制剂来阻断转换酶和血管紧张素酶的活性，达到准确测定血浆肾素活性和AngII的目的。RASS系统检测的适用人群1、中、重度高血压（160/100mm/Hg）；2、顽固性高血压；3、高血压伴自发性或利尿剂诱导的低血钾；4、高血压伴早发高血压或早发脑血管意外家族史（发病年龄40岁）；5、高血压伴肾上腺偶发瘤；6、降压药联合治疗效果很差或者治疗过程中血压曾经控制良好但近期内又明显升高；7、症状、体征或者实验室检查有怀疑线索（如肢体脉动搏动不对称性减弱或者缺失，腹部听到粗糙的血管杂音，近期明显怕热/多汗/消瘦/血尿/明显蛋白尿等）。标本的采集与处理•卧位：睡眠（入睡不要晚于午夜）后，次日清晨7:00～9:00取卧位采集静脉血。•立位：患者保持立位或步行2小时，然后坐取激发态血。•每种体位需采集两管血样：3ml以上EDTA-K2抗凝血（长头紫管）3ml以上无抗凝血（红管）•注意：请注明采血姿势（卧位、立位），标本采集后请在半小时内送往检科2～8℃冷藏保存。检测方法•RAAS经典检测方法：放射免疫学方法•检测方法进展：•新产业生物MAGLUMI800全自动化学发光免疫分析仪。高效液相色谱法1982年酶联免疫吸附法1984年荧光免疫法化学发光法近年放射免疫学方法20世纪60年代末参考范围检测项目普食卧位普食立位肾素活性PRA(ng/ml/h）0.15—2.330.1—6.56血管紧张素ⅡAⅡ(pg/ml)25—6050—120醛固酮ALD或PAC(pg/ml)30—16070—300醛固酮/肾素活性APR或ARR(ng/dl:ng/ml/h)尚无统一标准注意事项1、体位影响：卧位时肾素活性是立位时的50%，坐位时肾素活性是立位时的75%。2、生理因素：清晨2～8时肾素分泌最高，下午12～18时分泌量达低限。女性排卵期，肾素活性最低，黄体期最高。妊娠期，肾素浓度升高，分娩后降至正常。肾素活性随年龄增长而降低。3、钠摄入量水平：钠影响机体PRA水平，病人测定PRA三天前应适当减少食盐摄入量。注意事项4、药物因素：•避孕药可使肾素活性增高，停药后可回到原有水平，因此检查前宜停用避孕药12周。•抗高血压药：利尿剂、ACEI、钙拮抗剂、α受体阻滞剂可使肾素活性升高；而β受体阻滞剂、可乐宁使肾素活性降低，因此测定前宜停用各类抗高血压药2周以上。•利血平等代谢慢的药物应在停药后三周测定。或者改服胍乙啶等影响PRA较小的降压药。5、标本采集后应立刻送检，不能及时送检的一定要低温保存。药物对RASS结果的影响临床肾素AⅡ醛固酮糖皮质激素治疗↓↓↓β受体阻滞剂治疗↓↓N/↓利尿剂↑↑↑ACEI治疗↑↓N/↓雌激素治疗↑↑↑高血压的分类：三、RASS系统检测的临床应用继发性高血压（症状性高血压）：由某些确定的疾病或病因引起的血压升高，约占高血压患者5%。可通过手术得到根治或改善，因此，及早明确诊断能明显提高治愈率或阻止病情进展。原发性高血压（高血压病）：以体循环动脉压升高为主要临床表现，常与其他心血管危险因素共存。病因不明，约占高血压患者95%。肾实质性高血压肾血管性高血压原发性醛固酮增多症嗜铬细胞瘤皮质醇增多症主动脉缩窄高血压患者临床诊断流程1、RASS与高血压—筛查原发性醛固酮增多症•原发性醛固酮增多症（primaryaldosteronism，PA）简称原醛症，是由肾上腺皮质病变导致醛固酮分泌增多，并导致水钠潴留及体液容量扩增继而血压升高并抑制肾素-血管紧张素系统所致。•以往认为原醛症发病率占高血压患者的0.4%~2%，近年来随着检查诊断手段的提高，诊断为原醛症的病例数逐渐增多，有学者报道高血压患者中原醛症患病率为5%~15%，据此推算，我国2亿多高血压患者中有1000~3000万属于原醛症病人，实际上原醛症的患病率更高。1、RASS与高血压—筛查原发性醛固酮增多症•病因分类：1、醛固酮瘤（Conn综合征）2、特发性醛固酮增多症3、糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（GRA）4、醛固酮癌5、异位醛固酮分泌腺性腺瘤或腺癌原发性醛固酮增多症的诊断流程•Conn教授1955年报道了首例原醛症，1969年提出诊断原醛症的标准，认为无论有无低血钾，凡符合高醛固酮浓度，低肾素活性，尿17羟皮质类固醇或皮质醇水平正常三个标准均可诊断，其诊断符合率为94％。•1981年，Hiramatsu等首次以ARR（醛固酮／肾素活性）简易方法筛选原症醛。原发性高血压病人的PAC（ng／d1）／PRA（ng／ml／h）一般不超过20，当20~40时，提示原醛症的可能，ARR40则可确诊原醛症。原醛症的初筛原醛症的确诊实验ARR增高患者需选择下述4种试验之一进行确诊：1、盐水负荷试验：4h内静脉滴注0.9％NaCl溶液2000m1。醛固酮5~10ng/dl（50~100pg/ml）为原醛症。操作方便，目前使用较为广泛。2、高盐饮食：连续3天的高钠饮食后，24h尿醛固酮12μg/d为原醛症。•注意：高钠负荷试验不适用于未控制的重度高血压、肾功能不全、心功能不全、心律失常和严重低血钾的患者。3、卡托普利抑制试验：清晨空腹坐位半小时后采血，然后服用卡托普利50mg，继续保持坐位后2h再采血。醛固酮下降30%为原醛症。操作简单，安全性较高，但存在一定的假阴性结果。4、氟氢可的松试验：口服盐酸氟氢可的松0.1mg／6h，同时口服NaCl和KCl缓释剂片，连续4天。立位醛固酮6ng/dl（60pg/ml），同时肾素活性降低为原醛症。操作比较麻烦，氟氢可的松在国内没有销售，目前使用较少。•上述试验均应排除药物的干扰，注意事项同ARR测定。原醛症的分型和定位诊断•正确的分型和定位诊断可以指导治疗并改善预后，因此对确诊的原醛患者均应进行分型和定位。•内分泌协会指南建议对确诊的原醛患者应首先进行肾上腺CT扫描以排除可能是肾上腺皮脂腺癌的巨大肿块，同时应对小于20岁的年轻原醛患者、有家族史以及有早发脑卒中的原醛患者进行基因检测，以排除家族性醛固酮增多症I型（即糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症）。•对于有手术指征和手术意愿的患者应行肾上腺静脉取血以判断是单侧还是双侧病变。•此外，对于肾上腺静脉取血不成功而CT显示单侧肾上腺结节的患者，行体位刺激试验2、RASS与高血压—鉴别诊断临床肾素AⅡ醛固酮肾血管性高血压N/↑N/↑N/↑肾素分泌性肿瘤↑↑↑嗜铬细胞瘤↑↑↑原发性醛固酮增多症↓↓↑高肾素原发性高血压↑↑↑低肾素原发性高血压↓↓N正常肾素原发性高血压NNN•肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断。前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常；后者基础值常低下，特别是激发反应低下。•肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定是否宜于手术治疗。当侧枝循环建立，患侧／健侧的比值正常或仅轻度增高，手术效果不会好。只有比值明显增高才提示手术可以获得明显降压效果。节段导管取血测定，可了解小范围的缺血。•肾素分泌瘤的鉴别诊断。肾素分泌瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活性增高，同时单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄。•急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高，血液透析后随病情改善而恢复正常。•慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压，前者透析疗法有效，后者则透析效果不佳，切除肾脏才可望血压下降。3、RASS与高血压—指导用药•原发性高血压患者依据肾素可分为：1、高肾素活性型高血压（20%）2、正常肾素活性型高血压（50%）3、低肾素活性型高血压（30%）•高肾素活性型高血压具有低血容量和高肾上腺素，理论上对ACEI和β-受体阻制剂反应灵敏；•低肾素活性型高血压具有高血容量，对利尿剂反应好。•通过测量肾素活性，有助于药物的选择。•研究表明，RASS不仅是高血压的病因，它也是肥胖和胰岛素抵抗这些代谢综合症的病因。4、RAAS与代谢性疾病•RASS与肥胖：通过对营养过剩人群的观察发现，体重增加的同时Ang的活性明显增加。而体重减轻或摄食减少甚至禁食可导致脂肪和血浆中AGT减少。•RASS与胰岛素抵抗：脂肪组织RASS通过局部及全身的多种机制降低胰岛素敏感性，诱导及加重胰岛素抵抗。使用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂可以改善胰岛素敏感性，降低2型糖尿病的发病率。RASS系统的临床运用需要注意的问题1、肾素、血管紧张素、醛固酮测定的影响因素很多，包括生理因素，饮食，体位，降压药物等，并且检测方法未实现标准化，不同的检测方法和不同的实验室可能得到不同的结果。2、ARR筛查原发性醛固酮增多症的切点存在争议。3、研究表明原发性高血压患者肾素活性分布是偏向右方的偏态分布，多以正常肾素和低肾素组为主，高肾素组较少。解决方法1、筛查个体的饮食、采集标本的时间和体位以及血浆醛固酮和肾素的检测方法等应标准化。2、通过更深入和系统的研究来确定一个有足够高敏感性同时而又不失特异性的ARR切点，以提高ARR筛查方法的准确性。3、不能过度强调ARR值的高低，应结合醛固酮的水平以及其他检查结果综合分析。机体应激时，通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴释放促肾上皮质激素释放激素（CRH），后者使垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH作用于肾上腺皮质使其释放糖皮质激素（主要是皮质醇）。糖皮质激素又反馈抑制下丘脑、垂体释放肽类激素，以达到自稳作用。HPA轴的紊乱会导致皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、先天性肾上腺皮质增生等肾上腺疾病，引起继发性高血压。因此检测HPA轴对继发性高血压的诊断有重要的意义。四、下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴检测的临床意义正常人ACTH和皮质醇分泌特征•昼夜节律性：上午6～9点最高，以后逐渐下降，午夜最低，凌晨后又逐渐升高，呈“V”字型。•脉冲分泌性：上午6～9点分泌峰最密集、高大，以后逐渐稀疏变小，午夜分泌峰最少、最低。•应激性：任何应激因