ANCA相关小血管炎诊断和治疗进展

ANCA相关小血管炎诊断和治疗的进展---2009-4赵明辉北京大学第一医院肾脏内科北京大学肾脏病研究所内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展原发性系统性小血管炎韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192ANCA相关小血管炎我国发病率不清80年代认识不足90年代后期逐年增加本科室近3年诊断600例XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62.WangY,etal.ExpGerontol2004;39:1401-1405认识水平提高方法学的改进3541508093124138177188239221050100150200250199719992001200320052007我国ANCA相关小血管炎的特点疾病构成WG:87/426（20.4%）MPA:337/426（79.1%）CSS:2/426（0.5%）ANCA的靶抗原84%识别MPO或PR3MPO:PR3=213:32（6.7:1)XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62WangY,etal.ExpGerontol2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727与纬度相关？与种族相关？WG:89cases（ACR＋ChapelHillconsensus）pANCA/MPO:54/89(60.7%)cANCA/PR3:34/89(38.2%)MPO-ANCA:MPAvs.WGWG肾脏慢性病变的程度轻新月体较少（p0.01）正常肾小球多（p0.01）Chenetal.KidneyInt2005;68:2225-2229ChenM,etal.NDT2007;22(1):139-45老年人患者的特点99/234（42.3%）为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4WG：18.2%vs.37.8%肺受累重：发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209我国以抗MPO抗体为主我国ANCA相关小血管炎的特点误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6（3-1460）天中位数60天23.2%为30天内确诊11.0%确诊需要1年肾、肺最常受累87.1614330.825.819.518.315.78.22020406080100kidneylungGIarthragiamuscleeyeskinnervenosePrevalence(%)XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62WangY,etal.ExperimentalGerontology2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727我国ANCA相关小血管炎误漏诊多，如何解决？提高认识，综合诊断思维临床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展ANCA相关小血管炎的临床表现中老年为主非特异性表现发烧、乏力、体重下降多脏器受累实验室检查肺受累的表现90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿ChenM,etal.AmJMedSci2009;Accepted小血管炎肾损害血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行头颈部受累的表现多数病人可分别受累，问诊眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳：中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道---约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎皮肤，肌肉和外周神经受累实验室检查一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标-ANCA诊断，指导治疗，判断复发内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展诊断标准判断病情活动和复发研究进展治疗进展原发性系统性小血管炎韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192美国1990年WG分类诊断标准1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物2胸片示结节，固定性浸润或空洞3尿沉渣示镜下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型4活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WGcANCA/抗PR3抗体阳性？1990年美国PAN及MPA诊断标准1体重下降≥4kg2网状青斑3睾丸痛或压痛4肌痛、无力、腿肌压痛5单或多神经病变6舒张压≥90mmHg7血尿素氮或肌酐升高8血清HBV标记阳性9动脉造影异常10活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）哮喘史血嗜酸性粒细胞增高＞10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？如何判断病情活动？临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它指标ESR，CRP（+）BVAS积分系统分为9大类或系统（～63）全身非特异性表现（～3）皮肤（～6）粘膜（～6）耳鼻喉（～6）肺（～6）心血管（～6）胃肠道（～9）肾脏（～12）神经系统（～9）耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋6声嘶/喉炎2声门下受累6BVAS达到25即为高危判断复发？缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？Chenetal.JRheumatol2008;35:448-450内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展研究抗MPO抗体的模型？MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞→Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？XiaoH,etal.JClinInvest2002;19(7):955-963XiaoH,etal.AmJPathol2007;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:646-54DolmanKM,etal.Lancet1993;342:651–2小血管炎肾损害免疫病理和电镜Pauci-immuneIg和补体（-）为什么？ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理原发性：8/40（20%）：Ig沉积≥++有免疫沉积：蛋白尿多PTU诱发者：7/10有Ig沉积儿童：6/9有Ig沉积YuF,etal.AmJKidneyDis2007;49(5):607-14YuF,etal.Nephrology2007;12(1):74-80YuF,etal.PediaticNephrology2006;21(4):497-502临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病？抗MPO抗体引起的血管炎需要补体参与MPO免疫Mpo-/-小鼠补体旁路途径参与发病机制complementdepletionbycobravenomfactorcompletelypreventedanti-MPOIgGinducedNCGN.C5inhibitingantibodymarkedlyattenuatedanti-MPOIgGinducedNCGNC4-/-micedevelopedNCGNcomparabletothatobservedinwildtypemice,C5-/-andfB-/-werecompletelyprotectedfromdiseaseinductionXiaoH,etal.AmJPathol2007;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:646-54ANCA相关小血管炎患者？补体活化参与了人血管炎肾损害肾组织补体沉积C3c:37/112(33.0%)蛋白尿多肾损害重ChenMetal.NephrolDialTransplant2009;24:1247–1252.WithC3c(n=37)WithoutC3c(n=75)p蛋白尿1.8(0,10.0)0.93(0,13.4)0.01Scr491.2±305.9354.8±320.80.05ARF48.6%28.0%0.05正常小球25.5±26.043.7±32.20.01新月体形成63.7±27.244.4±30.90.01人类pauci-immune是否有补体参与？7例经典MPA：无免疫沉积抗MPO抗体阳性常规肾活检无任何Ig和补体成分沉积免疫组化C3c、C3d和MAC免疫荧光-激光共聚焦B因子、C3d、C4d和MACXingGQetal.JClinImmunol2008Dec10.EpubC3c和C3d研究抗MPO抗体的模型？MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞→Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？XiaoH,etal.JClinInvest2002;19(7):955-963XiaoH,etal.AmJPathol2007;170(1):52-64HuugenD,etal.KidneyInt2007;71:646-54DolmanKM,etal.Lancet1993;342:651–2PTU-诱发的ANCA阳性血管炎PTU可诱发ANCA发生率达到22.6%27.3%出现血管炎PTU诱发的ANCA多克隆B细胞活化高滴度分组NoIIF-ANCA(%)未治疗组341（2.9%）PTU6214（22.6%）MMI770PTU+MMI437（16.2%）Total21622（10.2%）鉴别原发和药物性GaoY,etal.EndocrRes2004;30(2):205-213GaoY,etal.IntImmunopharmacol2007;7(1):55-600204060801001201401/4001/8001/16001/32001/64001/128001/25600MPOLFHLECGAZU无血管炎有血管炎P服用PTU的时间（月）24480.01抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002抗MPO抗体滴度（lgT）2.540.663.620.290.0