WHO男子不育症标准检查与诊断手册手册第二稿

1世界卫生组织男子不育标准化诊疗手册李铮朱晓斌叶惟靖张斌卢慧王磊钟锦卫陆建柳刘毅东曹小蓉刘勇黄翼然（译）王益鑫校我们热切盼望你的高见，请将你的意见发至邮箱：[e-mail];[e-mail]上海交通大学医学院附属仁济医院2各位同道：我们对男子不育标准化诊疗手册的翻译只是我们对男子不育标准化诊疗的初步追求，这只是翻译的第一版！其中可能翻译有不当或错误之处，现求教于大家！译文仅用于同道之间的学术交流！我们热切盼望你的高见，请将你的意见发至邮箱：[e-mail];[e-mail]李铮王益鑫3前言虽然男性和女性不育症的诊断与治疗没有同步进展，但必须牢记每例不育症都应认为是夫妇双方的问题。自1993年出版第一版“世界卫生组织关于不育夫妇诊疗规范化手册”以来，在治疗男性因素导致的不育领域取得重要进展,这些辅助生殖技术(ART)如宫腔内人工授精、常规体外受精（IVF）和治疗严重男子不育的卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）。对女性因素导致的不育症治疗，没有取得明显进展。针对男性不育的手册迫切需要修订和更新，而女性部分仅小部分需要修改。因此，决定把手册分为男性不育和女性不育两部分。分别出版的决定实在难以作出，而且也并非强调不育是某一方的问题，纯粹是出版的实际需要。该版手册经作者和专家委员会的讨论一致同意，并达成共识，是集体智慧的结晶。41简介不育症的概念是描述已婚夫妇在一定时间内，双方没有采取避孕措施未能获得自然受孕者（不育的定义见第2部分）。不育可能是永久性或是不可逆的，如某些无精子症患者被认为是“绝对不育“，或者其自然受孕的可能性下降，但还没下降到零，可称之为：“生育力低下（subfertility）”。传统观点认为不能生育的责任在女方。事实上，据世界卫生组织的研究（1987年）表明，50％以上的不育夫妇中，男性存在生殖功能缺陷。所以每对夫妇咨询不育或开始就诊时，男性评估即应进行和实施。众所周知，男性评估操作简单、费用低廉且无痛苦，而且可快速进行诊断学分类（表1.1）。因此推荐对每个就诊病人都必须按照流程表，填写相关项目以作出完整的初步诊断。许多不育原因可以同时存在。诊断分类旨在制定治疗策略，而不是为了学术上的详细分类，单纯学术上的分类对临床处理没有直接帮助。这本WHO手册也提供了对不育夫妇中男性因素的一般诊疗指南。必须牢记男性“生育力低下”与一个或多个可以导致女性生育能力下降的因素相关（见诊断分类与处理），在治疗女方不育因素的同时，也应该对男方进行治疗，并且告知不育夫妇双方的诊断程序和治疗方案。告知或咨询的目的在于减轻诊治过程中，给患者带来的紧张和焦虑。治疗方案的选择应遵守循证医学的原则并兼顾成本效益，但是必须考虑到夫妇双方伦理、宗教和情感方面的因素。按照伦理学要求，必须严格遵循无伤害原则，关爱母亲和子代健康，尽量避免对其造成疾病或伤害。应该牢记：男性不育治疗成功与否，只能间接地通过女性配偶的临床妊娠来评估。因为女性配偶也可能生育能力下降，所以对男性不育治疗评估带来极大困难。荟萃分析表明，已经完成的对照研究、前瞻性队列研究，尤其随机前瞻性研究证实：男性不育的治疗成功率与女性生育力明显相关。从循证医学角度审视生殖医学领域，特别是男性不育的诊断和处理，发现下列问题：由于缺乏高度可靠的循证医学临床研究数据，“明确”推荐的诊疗方案非常有限。大多数推荐方案基于荟萃分析和可靠的对列研究结果。本手册中，描述为“一般认为”。当某一方法存在争议时，本手册使用以下术语：“有作者建议或认为”或5者“有报道”。此时，列出相关参考文献。在制定此不育症的诊疗指南时，作者主要依据在WHO指导下的前瞻性对照研究结果。作者也意识到有些研究可能有不同结论，所以，在运用本诊疗指南时，必须采取审慎态度，应综合考虑不育夫妇的具体情况，如不育病史和患者夫妇年龄，特别是女方年龄。表1男性不育诊断分类性功能或射精功能障碍免疫性因素不明原因性不育单纯精浆异常医源性因素全身疾病先天异常1睾丸下降不全2染色体核型异常3先天性精囊或（输精管）发育不全4其他先天性疾病继发性睾丸损伤精索静脉曲张男性附属性腺感染内分泌原因特发性少精子症特发性弱精子症特发性畸形精子症特发性隐匿精子症梗阻性无精子症特发性无精子症62病史采集重视病史采集的主要原因是有助于诊断，有四分之一的不育患者通过病史资料可得出诊断，也可帮助判断预后和决定治疗策略。采集完整的病史费时，而且某些项目易被遗漏。WHO提供了设计完善的病史采集表（见附件1）。该表可以获取相关信息和充分利用时间。某些诊疗中心发现，在患者首诊前向患者发放问卷表非常有益，但不是所有国家都适合。尽管对夫妇双方同时采集病史非常有益。但有些问题最好是单独询问男性，如以前的性伴侣、妊娠情况、性传播疾病等，这些问题在进行体格检查时询问比较适宜。在WHO男性不育的标准化诊疗中所使用定义，下文给予解释。对手册中每条项目的临床或科学意义进行适当评述。2.1不育的定义不育是指经至少12个月没有避孕的性生活而没怀孕。这里限定12个月是主观界定的，但符合一对夫妻大多数（接近85％）在12个月内自然受孕的事实。尤其有家族原因或配偶任何一方怀疑有不育时,对不育症的检查不必推迟到12个月以后进行。近来在欧洲5国的研究显示，累计妊娠率存在地区差异（表2.1）。一定时间内的累计妊娠率国家或地区在下列时间的累计妊娠率（％）计划妊娠率（％）不育夫妇数量6月12月24月丹麦66747979714德国（西部）62748067697德国（东部）63748369460波兰45546451365意大利（北部）617379721241意大利（南部）79878990623西班牙77848883685合计6575817447852.1.1原发性男性不育原发性男性不育是指男性从未使女性受孕。2.1.2受孕受孕是指男性可使女性妊娠，但不论最终的妊娠结局如何。72.1.3继发性不育继发性不育是指曾使女性伴侣妊娠，与这个女性是否为他目前配偶无关，与最终的妊娠结局无关。通常继发不育的男性，未来生育机会较大，下列情况一般不会出现，如先天性异常、生精功能严重损伤的无精子症或严重少精子症。而精索静脉曲张、男性附属性腺感染在继发不育中常见。继发不育的男性可有某些疾病治疗史或有毒物质的接触史，如放射线、苯、杀虫剂等。这些因素均为导致无精子症的危险因子。2.1.4自然不育时间指夫妻有性生活而未采取任何避孕措施的时间（以月为单位表达）。自然不育的时间对于预测其未来生育能力是重要的。那些不育病史接近3年或不到3年的不育夫妇，有较好的自然受孕机会。如果自然不育的时间更长，则可能存在严重生物学问题。当进行不育临床和科研设计和报道时，不育期限是重要的。在无对照组的临床试验中，自然受孕率可能被错误理解为治疗效果。通常发达国家的夫妻在较短的不育时间内就诊。不育时间不能提示不育是由男性或女性引起。在继发性不育的患者病史中，应该记录女方最后一次受孕时间。对继发不育的男性，应该另外记录不育的时间，因为距上次怀孕的时间越长，则非先天性不育因素的诊断率越高。2.2既往的不育检查和治疗不育患者既往检查资料非常重要，因为这可能省去许多重复的检查。应该注8明以前的治疗方案如何、是否正确实施以及执行的结果等细节。2.3可能会影响生育的病史下述全身性疾病被认为可能影响生育能力：糖尿病、神经系统疾病可能导致勃起功能障碍和射精功能障碍。此外，这两种情况都可能影响生精功能和附属性腺功能。结核病可能导致附睾炎和前列腺炎，从而影响精子的运输。慢性呼吸道疾病包括慢性鼻窦炎、慢性性支气管炎和支气管扩张，其与精子鞭毛异常有关，例如，精子鞭毛不动综合症、附睾分泌障碍或梗阻性无精子症。而梗阻性无精子症可能会出现在囊性纤维化（CF）患者中，输精管缺如或者发育不良都可能由于其基因突变。其他与不育相关的非先天性疾病应予记录（见表2.2）。腮腺炎性睾丸炎不是一种全身性疾病，它的病理机制可能是直接损伤睾丸。酗酒导致多器官损害，包括肝脏和间接损伤睾丸应分别记录。表2.2男性不育相关性疾病疾病发病机制先天性疾病遗传性疾病Kartagener氏综合征精子不动囊性纤维化（Cysticfibrosis）输精管发育不全伴有附睾分泌功能障碍雄激素受体缺乏生殖器不发育Prunebelly综合症睾丸下降不全下腹部疾病睾丸损伤睾丸下降不全睾丸损伤von-Hippel-Lindau综合症附睾囊腺瘤继发性疾病感染流行性腮腺炎睾丸炎结核病梗阻和睾丸炎血吸虫病梗阻淋病梗阻（睾丸炎）衣原体性附睾炎梗阻丝虫病梗阻伤寒睾丸炎上呼吸道感染睾丸炎波状热（布鲁氏杆菌）睾丸炎梅毒睾丸炎南美洲天疱疮无精症（梗阻性？）9内分泌疾病甲状腺功能亢进激素异常糖尿病睾丸衰竭和射精障碍肝衰竭激素异常肾衰竭睾丸衰竭和性欲丧失继发性睾丸衰竭垂体衰竭，常伴雄激素缺乏嫌色细胞瘤星形细胞瘤错构瘤畸胎瘤类肉瘤病神经性疾病截瘫勃起功能障碍和射精功能障碍，生精功能损伤，附属性腺损伤慢性呼吸道疾病支气管扩张可能与精子不动综合症的精子鞭毛异常、Young氏综合症中的鞭毛不动综合症、内脏移位或者附睾分泌障碍有关慢性鼻窦炎慢性支气管炎2.3.1发热超过38.5℃的发热能抑制生精功能长达6个月。最近资料显示，发热也可以引起精子DNA损伤。引起发热的疾病以及相关细节应被详细记录，包括疾病的持续时间以及治疗方案。对发热造成的损害机制至今未明，例如流感造成的损害程度是否小于严重疟疾发作尚不清楚。2.3.2医源性影响某些药物治疗能够暂时或永久造成生精功能损伤。表2.3列出一些影响生育的药物。如果曾经使用过这些药物，则应考虑是否可以停药，或者寻找能够不影响性功能和精液质量的替代药物（例如用美沙拉嗪替代柳氮磺吡啶来治疗Crohn氏病和溃疡性结肠炎等肠道疾病）。肿瘤治疗青年人易患睾丸癌、何杰金氏病、非何杰金氏病及白血病，这些疾病及其治疗都可能严重影响生育能力。生殖区域的放疗很可能导致生殖功能的不可逆损害，从而影响生育。在肿瘤化疗中，烷化剂常造成生殖功能的不可逆损伤。对于这些病例，应该在治疗前而不是在治疗过程中进行精液冻存。102.3.3手术史术后3-6月期间，任何手术都会暂时抑制生殖能力，特别是全麻术后的病人。下述手术可能直接影响生育能力：睾丸活检术可能导致短期生精功能抑制。幼儿时尿道瓣膜手术、前列腺切除术、治疗排尿梗阻的膀胱颈切开术均可能导致逆行射精。导尿管导尿可以导致尿路感染和尿道狭窄。表2.3可能影响男性生育能力的药物药物名男性不育相关疾病肿瘤化疗药见上文激素治疗大剂量的糖皮质激素、雄激素、抗雄激素药物、孕激素、雌激素、LHRH（GnRH）激动剂或拮抗剂。例如，运动员和一些年轻人用合成类固醇增加肌肉力量。这些激素可干扰垂体的反馈，导致促性腺激素释放减少、睾丸萎缩，这通常是可逆的。西咪替丁可完全抑制雄激素受体作用柳氮磺胺吡啶其药理毒性直接影响精子质量安体舒通在一些组织中可拮抗雄激素作用呋喃妥英其药理毒性直接影响精子质量尼立达唑为一种抗血吸虫病药，可以抑制血吸虫性腺的生精功能，也可引起男性暂时性不育秋水仙碱可直接导致精子生成障碍，从而引起不育尿路狭窄修复可能导致射精聚集在尿道扩张部分和尿液中混有精液。尿道下裂、尿道上裂和膀胱外翻等外科重建术后，可能存在射精障碍。腹股沟疝手术（尤其是年轻人）可损伤输精管，导致输精管完全或不全梗阻，或者免疫反应造成抗精子抗体产生。这种情况也可出现在阴囊鞘膜积液手术、所有生殖腺和腹股沟手术。输精管结扎术是导致手术性梗阻和产生抗精子抗体最常见原因。这些抗体可以在输精管复通后继续存在，即使梗阻因素顺利解除，仍然阻碍自然受孕。11淋巴结清扫或者腹膜后手术可能切除腰交感神经节，从而导致射精功能障碍，引起逆行射精和不射精。应该记录手术日期和术后处理措施。精索静脉曲张手术、睾丸扭转手术和隐睾症手术应该分别记录。其他怀疑与不育有关的手术也应记录。122.3.4泌尿道感染询问患者是否有排尿困难、尿失禁、脓尿、血尿、尿频或者其他泌尿系症状病史，仔细记录发作频率和诊治过程。治疗