临床诊断标准

演讲者简介上海交通大学附属第一人民医院消化内科副主任，脂肪肝诊治中心主任，内科学教授、博士生导师世界胃肠病学会/亚太地区肝病学会会员，国际动脉粥样硬化学会中国分会理事中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组副组长中华肝脏病杂志、中国动脉硬化杂志、国际消化病学杂志、肝脏等杂志编委Nutrition,JGastroenterolHepatol,JHumanHypertension,中华医学、中华消化、中华传染病、中华内分泌代谢等杂志审稿专家主编《脂肪肝》、《脂肪性肝病》、《脂肪性肝病诊疗进展》等专著非酒精性脂肪性肝病---诊疗进展上海交通大学附属第一人民医院消化内科/脂肪肝诊治中心范建高诊断标准临床诊断标准1)肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准；2)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；3)有代谢危险因素（代谢综合征）患者存在难以解释的肝酶异常(血清ALT和GGT持续轻至中度升高)；4)存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压病等危险因素。5)无饮酒史或每周饮酒折含乙醇量140g；6)除外药物、毒物、感染、或其他可识别的外源性因素导致的脂肪性肝病；代谢综合征的诊断标准B超诊断依据肝脏近场回声弥漫性增强（高于脾脏和肾脏），远场回声衰减；肝内管道结构显示不清晰；肝脏体积增大，肝边缘角变钝；彩超见肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。B超诊断依据肝脏近场回声弥漫性增强（高于脾脏和肾脏），远场回声衰减；肝内管道结构显示不清晰；肝脏体积增大，肝边缘角变钝；彩超见肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。凡具备第1项加第2-4项之一者可确诊为弥漫性脂肪肝；仅具备第1项者为弥漫性脂肪肝可能，需与肝硬化、弥漫性肝癌、血色病、糖原累及病、血吸虫病等相鉴别。CT诊断依据肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1.0可考虑存在弥漫性脂肪肝，CT平扫的诊断价值大于增强扫描肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7者为中度；肝/脾CT比值≤0.5者为重度。弥漫性肝脏密度降低也是肝硬化的CT征象之一。显性肝硬化的诊断依据肝裂增宽，肝包膜厚度增加，肝脏表面不规则；肝内回声/密度/信号不均匀，各肝叶比例失常；门脉主干管径可增粗，脾脏体积增大；可能腹水和侧支循环。组织病理学诊断依据根据病变主体在肝小叶，以大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变为主要特征可考虑脂肪性肝病的诊断；参照肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维化的有无及其程度，可作出单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及其程度的判断。单纯性脂肪肝组织学诊断依据低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变，但无其他明显组织学改变，即无炎症、坏死和纤维化。视野内脂肪变的肝细胞占30-50%为轻度，50-70%为中度，70%为重度。视野内脂肪变的肝细胞占5-30%者仅称为肝细胞脂肪变。脂肪性肝炎组织学诊断依据1)至少5%以上的肝细胞脂肪变；2)肝细胞气球样变；3)小叶内混合性炎症细胞浸润，或小叶内炎症重于汇管区；4)可伴有或无肝细胞坏死、Mallory小体、肝窦周纤维化。其中第1项-第3项为诊断NASH的必备条件。NASH的分级分期标准建议参照改良的Brunt标准。脂肪性肝纤维化和肝硬化根据在脂肪性肝炎基础上，肝腺泡3区纤维化、门静脉纤维化、架桥纤维化的程度和肝硬化的有无可将脂肪性肝炎分为4期：S1为局灶或广泛的肝腺泡3区窦周纤维化；S2为上述病变+局灶性或广泛性门脉纤维化；S3为S2病变+局灶性或广泛桥接纤维化；S4为弥漫性纤维化+假小叶，包括肝硬化合并NASH、脂肪性肝硬化、隐源性肝硬化。诊断策略高危人群长期过量饮酒肥胖症：成人57.5％～74%，儿童22.5％～52.8%体重变化：近期体重变化显著（5kg）糖尿病：NIDDM40％、IDDM4.5％高脂血症：20％～92％为高TG血症慢性肝损：不明原因性转氨酶轻至中度升高（～90％）或肝肿大接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快影像学诊断方法：B超、CT平扫，必要时加做MRI、DSA、MRS等检查优点：粗略判断脂肪肝有无及其程度，反映肝内脂肪分布类型，提示是否已发展至显性肝硬化，明确有无肝内占位性病变缺点：存在假阳性和假阴性，不能准确反映炎症和纤维化及肝病的严重程度，不能提示脂肪肝的病因实验室诊断协助判断脂肪性肝病的大致病因GGT、MCV、AST/ALT、ASTm、dTF，HBV、HCV感染标志有助于明确NAFLD的具体病因及其伴随疾病的严重程度血糖、血脂、尿酸、血常规、铁蛋白、胰岛素抵抗指数有助于区分NAFLD的类型及其严重程度根据有无肝功能损害和血清纤维化指标改变，初步反映NAFLD是单纯性脂肪肝还是NASH，以及是否合并肝纤维化；根据有无TB↑、PT延长、A↓，判断NAFLD肝功能代偿程度、亚急性NASH或失偿期肝硬化/肝癌？NAFLD的实验室改变常见改变血清转氨酶（ALT/AST1）、GGT、ALP、BA、HA等轻至中度升高。ICG、TB、A、PT一般正常。合并症象50％血清铁蛋白增高，6％～11％转铁蛋白饱和度增加，但肝组织铁含量大多正常。20％可有IgA增高和ANA阳性。实验室改变营养过剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、BG、TG、胰岛素、尿酸常升高、胰岛素抵抗指数增加营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、TC等下降，并常伴有营养性贫血是否存在酒精性肝损害饮酒史（饮酒量和持续时间）临床表现实验室检查影像学表现肝活检改变对戒酒及再次饮酒的反应！！！提示酒精性肝损害的线索长期过量饮酒史（210g/wk可排除ALD？）CAGE评分GGT↑MCV↑AST/ALT2，ASTm↑(NAFLD多小于1.3)dTF/TF↑13C-异酮已酸呼气试验阳性酒精性肝损害的临床类型单纯酒精性肝病酒精性肝病合并其他肝病合并病毒性肝炎合并非酒精性脂肪性肝病酒精作为诱因参与肝损的发生和发展肥胖（代谢应激）/酒精/病毒感染/药物与毒物中毒排除其他肝病病毒性肝炎：血清HBeAg,HBVDNA,HCVRNA阳性Wilson病：血清铜蓝蛋白、铜氧化酶降低，角膜可见K-F环自身免疫性肝病：抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体阳性病毒性肝炎与脂肪肝FrancescoN,etal.Hepatology2002;36:759HBV、HCV、HDV感染在导致汇管区炎症的同时，可引起肝细胞脂肪变，其中以HCV感染最为明显。丙型肝炎脂肪变以基因型3a感染最多见，但伴随的肥胖特别是内脏性肥胖及DM与其脂肪变的关系可能比病毒本身更为重要。各型病毒性肝炎病程中由于过分强调营养和休息，导致短期内体重增长或肥胖，可导致“肝炎后”脂肪肝。病毒性肝炎与脂肪肝临床分型“病毒性肝炎后”脂肪肝或亚临床型嗜肝病毒感染合并脂肪性肝炎（NASH），实质上就是NAFLD病毒性肝炎与NASH合并存在：约占慢性丙型肝炎的10％病毒性肝炎性脂肪肝：实质就是病毒性肝炎，主要见于不伴有代谢综合征的HCV3a型感染的慢性丙型肝炎患者慢性HCV感染者肝细胞脂变危险因素50%20%30%无肝脂变肝脂变（无肥胖、糖尿病、高质血症、嗜酒）肝脂变（肥胖、糖尿病、高质血症、嗜酒）Relationshipbetweenfibrosisprogressionandsteatosisevolutionbetweenthetwobiopsiesinthe96patientsstudiedGut2003;52:288–292HostandviralfactorsimplicatedinthepathogenesisofhepaticsteatosisinchronichepatitisCpatientsandpossiblemechanismsinvolvedinacceleratinghepaticfibrosisprogression.HEPATOLOGY2001;33:1358-1364STEATOSISStellatecellsactivationHEPATOLOGY,2003,38:557-559ObesityandItsNurturingEffectonHepatitisC排除其他NAFL特发性NAFLD和NASH与代谢综合征和遗传易感性有关，确诊需排除众多因素药物性肝病中毒性肝病TPN相关肝胆并发症营养不良减肥相关的外科手术高危人群B超和/或CT弥漫性脂肪肝饮酒史有无酒精性肝病转氨酶异常(1.5ULN)无有（2次)非酒精性脂肪肝随访肝酶学异常脂肪肝＋肝炎非酒精性脂肪性肝炎诊断流程图代谢综合征？脂肪肝+肝炎肝炎病毒感染标志阳性病毒性肝炎K-F环、血清铜蓝蛋白↓Wilson病等先天性代谢性肝病自身抗体阳性自身免疫性肝病NASH药物和毒素营养不良TPN外科手术后特发性NASH必要时肝活检HIV、妊娠Reye综合征改变生活方式随访半年肝活检的优点有助于判断ALT异常的原因，发现沉默性NASH；准确区分单纯性脂肪肝和NASH及其严重程度；发现一些其他未曾预料到的肝病，从而改变治疗方案；提供最佳预后信息，活检发现的严重组织学改变可剌激患者积极纠正危险因素。肝活检的缺点NAFLD目前缺乏有效治疗措施；创伤性检查，需要一定检查费用；不用肝活检即可明确90%以上的ALT升高者的病因；可能不需肝活检就能明确NAFLD的诊断；存在抽样误差和标本穿剌偏移现象。肝活检的指征通过改善IR和减少腰围后肝功能仍持续异常者；存在肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压等进展性肝病的众多危险因素者；存在慢性肝病症象或病人强烈要求了解疾病严重程度时。治疗共识治疗目标鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此，首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件；次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。最初评估是否存在相关危险因素，并证实NAFLD诊断；单纯性脂肪肝抑或NASH？肝脏脂肪变以及炎症和纤维化程度；代谢综合征累及的其他器官的病变状态；其他，包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估。治疗措施健康宣教提高对疾病的认识，改变不良的生活方式；控制体重/减少腰围、降低血糖和血压、调整血脂；减少或避免“二次打击”，保肝药物防治脂肪性肝炎。治疗方法纠正潜在的危险因素避免加重肝脏负担；针对肝病的药物治疗。纠正潜在的危险因素控制体重、减少腰围改善胰岛素抵抗，降低血糖调整血脂降低血压（氯沙坦？）改善血粘度，降低尿酸？抗炎、抗血板（玻立维、已酮可可碱）？控制体重/减少腰围NHLBIguideline1998对于所有病人（内脏性肥胖/超重/体重增长迅速）饮食控制、增加运动+/-行为治疗BMI30或BMI27+危险因素减肥药物（奥利司他、西布曲明）BMI40或BMI35+肥胖相关疾病减肥手术（胃成形手术、空回肠旁路术）减肥对NAFLD的影响JHepatol1997;27:103，Gastroenterology2002;123:1702肥胖性脂肪肝患者体重渐减(0.45-0.9kg/wk,半年内下降10％），血清转氨酶多能复常伴肝脂肪变逆转，50%患者肝内炎症和纤维化亦可改善。对于肥胖患者，减肥是单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，并为针对NASH的药物治疗起效的前提条件，并可防止肝移植术后脂肪肝复发。减肥还可改善胰岛素抵抗，降低血脂、血糖及血压，减少心脑血管事件的发生。改善胰岛素抵抗适应人群T2DM、IGT、空腹血糖增高、内脏性肥胖治疗措施减肥（包括减肥药物？）、二甲双胍、格列酮类、糖苷酶抑制剂治疗目的防治糖脂代谢紊乱及其相关事件包括脂肪性肝病？调脂药物治疗适应人群合并高脂血症的NAFLD患者，通过改变生活方式和（或）减肥药物3-6月以上，仍表现为混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者推荐药物贝特类、他汀类、普罗