儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治指南

儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治指南(供讨论)中华医学会儿科学分会感染学组和全国临床病毒感染协作组(2008年11月，广东省中山市）•我国是人巨细胞病毒(HCMV)感染的高发流行地区，原发性HCMV感染多发生于婴幼儿时期。•HCMV是引起病理性和生理性免疫低下人群发生疾病的常见病原，亦是导致艾滋病和器官／骨髓移植病人严重疾病和增加病死率的量要病因。一、生物学特性和致病性•HCMV属疱疹病毒B亚科，具有严格种属特异性，只能感染人类。•HCMV具有增殖缓慢和潜伏--活化的生物学特性，一旦感染，将终身存在于体内。•HCMV基因呈时序级联表达，感染细胞后依次表达即刻早期抗原(IEA；感染后1小时开始表达)、早期抗原(EA；感染后2～4小时开始表达)、晚期抗原(LA；感染后6～24小时开始表达)即结构抗原。生物学特性①产毒性感染，即活动性感染：病毒在宿主细胞核内复制，重者产生核内包涵体，引起细胞病变，受染细胞溶解死亡；轻者无包涵体形成，可转变为潜伏感染。②潜伏感染：病毒潜伏在某些细胞(巨噬细胞、淋巴细胞和分泌腺细胞等)内，病毒不复制，不能分离到病毒和检出病毒抗原等复制性标志物，仅能检出HCMVDNA。当机体免疫抑制时潜伏病毒可活化增殖，形成产毒性感染。③细胞转化：HCMV基因整合至细胞DNA内，并可表达病毒抗原，细胞因而发生转化和增生。④不全感染：HCMV有少量复制，可使细胞功能产生障碍，但无或极少发生细胞形态改变。生物学特性HCMV感染类型•HCMV的细胞和组织嗜性非常广泛，任何器官都能受到感染。•HCMV组织嗜性与宿主年龄及免疫状况密切相关。胎儿和新生儿期：神经细胞和唾液腺对HCMV最为敏感，网状内皮系统也常受累。年长儿和成人：免疫正常时，无论原发或再发感染，病毒多局限于唾液腺和肾脏，少数原发症状性感染者可累及淋巴细胞；免疫抑制个体，肺部最常被侵及，并常造成广泛组织、器官的播散型感染。眼内和颅内HCMV感染主要见于宫内感染、免疫缺陷者。HCMV的细胞和组织嗜性•HCMV是弱致病因子，对免疫正常的健康个体并不具明显毒力，绝大多数表现为无症状或亚临床型感染；病毒具有多种逃逸宿主免疫攻击和免疫监视的途径，使其侵入机体后得以长期存在。有HCMV复制并不总代表有疾病过程，当有免疫抑制(生理性或病理性）时才易引起HCMV感染性疾病。HCMV致病性•感染者是唯一传染源，HCMV存在于鼻咽分泌物、尿、宫颈及阴道分泌物、乳汁、精液、眼泪和血中。•原发感染尤其是先天感染者可特续排毒数年之久；再发感染者可间歇排毒。1、传染源二、HCMV感染的流行病学•母婴传播：先天感染(经胎盘传播)和围生期感染(产时或母乳)。母乳排病毒高峰期为产后2～13周，哺乳时间超过1个月易导致婴儿感染。•水平传播：主要通过密切接触和医源性传播如输入带病毒血制品和移植带病毒器官或骨髓。因婴幼儿期存在高感染率和高排病毒率，故易发生托幼机构内传播。2、传播途径•人群普遍易感。•发达国家，社会经济水准较高人群HCMV抗体阳性率为40％～60％，社会经济水准较低人群则达80％以上。•发展中国家，80％在3岁以前感染，成人感染率近100％。•我国一般人群HCMV抗体阳性率为86％～96％，孕妇95％左右，婴儿至周岁时已达80％左右。3、人群易感性和流行状况三、HCMV感染的临床分类•根据感染来源分类①原发感染:初次感染外源性HCMV。②再发感染：潜伏病毒活化或再次感染外源性的不同病毒株或更大剂量的同种病毒株。•根据原发感染时间分类①先天性感染：于出生14d内(含14d)，胎盘传播所致。②围生期感染：于出生14d内证实无HCMV感染，生后第3～12W内证实有HCMV感染，经产道、感染性母乳或生后不久输注带病毒血制品获得。③生后感染或获得性感染：在出生12W后经水平传播途径获得HCMV感染。•根据临床征象分类①症状性感染：出现HCMV感染性疾病并排除其他病因。病变累及2个或2个以上器官系统时称全身性感染，多见于先天感染和免疫缺陷者;若病变主要集中于某一器官或系统，如肝脏或肺脏时，则称HCMV性肝炎或HCMV性肺炎。②无症状性感染可有2种情况：患儿有HCMV感染证据但无症状和体征；或虽无症状，却有病变脏器体征和／或功能异常。后者又称亚临床型感染。绝大多数儿童HCMV感染表现为无症状性或亚临床型感染。四、儿童HCMV感染性疾病的临床特点•约5％～10％先天感染较为严重，尤其是原发性HCMV感染母亲所生婴儿，常有多系统器官受损。•临床上以黄疸(直接胆红素升高为主)和肝脾大最常见。•可有血小板减少性瘀斑，中枢神经系统受累如头小畸形、脑钙化、感觉神经性耳聋神经肌肉障碍如肌张力低下或瘫痪和视网膜脉络膜炎。外周血异形淋巴细胞增多，脑脊液蛋白增高和肝功能异常。可见腹股沟疝、腭裂、胆道闭锁、心血管畸形和多囊肾等畸形。1、先天性症状性感染•先天性症状性感染严重者可死亡。•幸存者非神经损害多可恢复，但神经性损害常不可逆，约90％有后遗症包括智力障碍、感觉神经性耳聋(症状性感染发生率25～50％；无症状性感染10～15％，可呈晚发性或进行性加重)、神经缺陷和眼部异常等。•部分儿童可有语言障碍和学习困难。•多累及中枢神经系统以外脏器。围生期感染者很少有后遗症，但在早产儿和高危足月儿，特别是生后2月内开始排病毒的早产儿发生后遗症危险性增加。生后感染者不发生后遗缺陷。2、围生期及生后症状性感染•HCMV肝炎多见于婴幼儿，尤其是婴儿，可呈黄疸型或无黄疸型或亚临床型。有轻～中度肝大，常伴脾大；黄疸型常有不同程度淤胆；血清肝酶轻～中度升高。•HCMV肺炎：多见于4岁以下，尤其是幼婴。多无发热，可有咳嗽、气促、肋间凹陷，偶闻肺部啰音。x线检查多见弥漫性肺问质病变，可有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润。部分病儿同时伴肝损害。•输血后综合征多见于新生儿期输血后感染者。临床表现多样，可有发热、黄疸、肝脾大、溶血性贫血、血小板减少、淋巴细胞和异淋增多。常见皮肤灰白色休克样表现。亦可有肺炎征象，甚至呼吸衰竭。在早产儿，特别是极低体重儿病死率可达20％以上。•类传染性单核细胞增多症多为青少年原发性症状性感染表现。可有不规则发热、不适、肌痛等，全身淋巴结肿大较少见，渗出性咽炎极少，多在病程后期(发热1～2周后)出现典型血象改变(白细胞总数达lO～20×109／L，淋巴细胞50％，异淋5％)；90％以上血清肝酶轻度增高，持续4～6周或更久，仅约25％有肝脾大，黄疸极少见，嗜异性抗体均为阴性。•最常表现为类传染性单核细胞增多症，但异淋少见。部分因免疫抑制治疗有白细胞减少伴贫血和血小板减少。•其次为肺炎，在骨髓移植者最为多见和严重。•HCMV肝炎在肝移植受者常与急性排斥反应同时存在，以持续发热，肝酶升高，高胆红素血症和肝衰竭为特征。•肾移植者可发生免疫复合物性肾小球肾炎。•胃肠道疾病常见于艾滋病及骨髓、肾和肝移植者，病变常累及整个胃肠道，内镜可见溃疡，严重时见出血性和弥散性糜烂。•还可发生脑膜脑炎、脊髓炎、周围神经病和多发性神经根炎等神经系统疾病。3、免疫抑制儿童症状性感染五、HCMV感染性疾病的诊断诊断HCMV疾病首先需要寻找活动性HCMV感染的实验室证据•①病毒分离：是诊断活动性HCMV感染的“金标准”，采用小瓶培养技术检测。•②病毒颗粒和巨细胞病毒包涵体(阳性率低)。•③病毒抗原，如IEA、EA和pp65等；1、活动性HCMV感染证据•④特异性病毒基因：采用RT－PCR法检测HCMVmRNA或定量检测DNA载量。HCMVmRNA阳性或高HCMVDNA载量提示活动性HCMV感染，后者系列检查有助于监测免疫抑制个体HCMV病毒活动和高危病人如移植受者HCMV疾病的早期诊断。•⑤特异性抗体：特异性IgG抗体从阴性转为阳性表明原发感染；双份血清抗HCMVIgG滴度≥4倍增高或抗HCMVIgM阳性提示近期活动性感染。注意6个月内婴儿需除外胎传特异性IgG抗体。假阴性：严重免疫缺陷者或幼婴可出现特异性IgM抗体假阴性。假阳性：体内高水平IgG或类风湿因子可致特异性IgM抗体假阳性。•疑是诊断：具备活动性HCMV感染的实验室证据，临床上又出现HCMV性疾病相关表现时。•从病变组织或特殊体液如脑脊液、肺泡灌洗液中分离出HCMV或检出病毒抗原等病毒复制标志物是诊断HCMV性疾病的有力证据。•因唾液腺和肾脏（尿液）是无症状HCMV感染者常见排毒部位，单从这些组织中分离到病毒或检出病毒复制标志物需谨慎解释。2、HCMV感染性疾病的诊断•特殊部位HCMVDNA检测有临床诊断意义，如艾滋病人脑脊液内检出HCMVDNA可诊断中枢神经系统感染；先天感染新生儿脑脊液内检出HCMVDNA提示神经发育不良预后；眼玻璃体液检出HCMVDNA是HCMV视网膜炎的证据。•新生儿和免疫抑制个体血清或血浆HCMVDNA载量与HCMV疾病严重程度和病毒播散有相关性。•在诊断HCMV疾病时，要考虑到HCMV致病力弱，人群中感染普遍、无症状性排病毒率高(原发感染者可排毒数年)以及可与其它病原混合染或与其他疾病伴随存在等情况，注意排除现症疾病的其他常见病因；当病情严重程度不能完全用HCMV疾病解释时尤应注意寻找其基础疾病或伴随疾病。六、抗HCMV药物疗法用药前需了解•抗病毒治疗对免疫抑制者是有益的。•对患严重HCMV疾病的新生儿存在争议。•免疫正常个体的无症状或轻度症状性HCMV感染无需抗病毒治疗。1、抗HCMV药物应用指征•主要应用指征包括：①有明显HCMV性疾病如黄疸型或淤胆型肝炎、间质性肺炎、脑炎和视网膜脉络膜炎(可累及黄斑而致盲)，尤其是免疫抑制个体如AIDS患者。②移植后预防性用药。③有中枢神经损伤的先天性CMV感染患儿，以防止听力损害恶化。(1)更昔洛韦(Ganciclovir，GCV)•GCV是治疗CMV感染相关疾病的首选药物。•GCV口服生物利用度仅为6％，治疗需静脉给药，大部分以原药形式从肾脏排除，脑脊液浓度通常为血浆浓度的25％～70％。2、常用抗HCMV药物使用方案GCV的使用方案建议参照成人方案给予二期疗法诱导治疗：5mg／kg(静滴lh以上)，q12h，持续2～3周；维持治疗：5mg／kg，qd，连续5～7天，总疗程3～4周。①若诱导治疗3周病毒学检查显示无效，应考虑耐药毒株感染或继发耐药；②维持阶段若疾病进展，可考虑再次诱导治疗；③若维持期免疫抑制因素未能消除如继续使用免疫抑制剂，应延长维持疗程或免疫抑制期采用每周3～5次用药，以避免病情复发。GCV使用注意事项用药期间，应监测血常规和肝肾功能•若黄疸明显加重和肝功能恶化，血小板≤25×109／L、粒细胞下降至0.5×109／L或减少至用药前水平的50％应停药。•粒细胞减少是可逆的，一般在停药后5～7天内恢复，重者可给予粒细胞集落刺激因子，若需再次治疗，仍可使用原剂量或减量，或联合应用集落刺激因子以减轻骨髓毒性。•有肾损害者应减量，如肾透析患者剂量不超过1.25mg／kg，每周3次，在透析后用药。(2)膦甲酸(Foscarnet，FOS或PFA)•FOS口服生物利用度低，一般采用静脉用药，主要经尿液排泄；30％药物沉积于骨、牙和软骨中，并能迅速分布于脑脊液。•FOS最大副作用是肾毒性。•儿童的药物动力学、安全性和效力资料有限，一般作为替代用药，特别是单用GCV仍出现疾病进展时，可单用或与GCV联用。FOS的使用方案国外介绍儿童参照成人方案•诱导治疗：60mg／kg，Q8h(持续静滴lh)，连用2～3周。•免疫抑制者需维持治疗：90～120mg／kg，Qd。维持期间疾病进展，则再次诱导或与GCV联用。(3)缬更昔洛韦(Valganciclovir)•目前尚未对儿童用药安全性进行评估。主要副反应有胃肠道反应、骨髓抑制(血小板和粒细胞减少、贫血)、中枢系统反应(眩晕、头痛、失眠等)等。(4)西多福韦(Cidofovir，CDV)•其优势在于在细胞内稳定性更好，半衰期长。但CDV副作用明显，使其治疗适应范围狭窄，最常见毒副反应是粒细胞减少(15％)和不可逆的剂量依耐性肾毒性；还有潜在致癌性和生殖毒性。•儿童病