肝胆外科感染的抗菌药物治疗 梁力建

肝胆外科感染的抗菌药物治疗梁力建中山大学附属第一医院肝胆外科感染病因：胆道梗阻胆系结石、胆管狭窄、肿瘤和寄生虫胆道系统的有创性操作（如PTC、ERCP等）危害：急性化脓性重症胆管炎和多发性肝脓肿全身炎性反应综合征(SIRS)多器官功能不全综合征(MODS)甚至死亡肝脏外科感染：细菌性肝脓肿继发性胆道外科感染：急性胆囊炎急性胆管炎细菌性肝脓肿分为：腹腔源性肝脓肿创伤或手术后肝脓肿血行性肝脓肿感染途径：胆道：占22％～52％，胆石、胆囊炎、胆道蛔虫、胆管狭窄与阻塞等门静脉：腹腔和胃肠道的感染，化脓性阑尾炎、溃疡病、憩室炎、溃疡性结肠炎、大肠癌伴发感染和痔核感染肝动脉：全身性或其他部位化脓性疾病邻近器官蔓延：胆囊、右肾、溃疡病穿孔、胰腺等原因不明肝胆外科感染病原菌腹腔源性肝脓肿：胆源性为主，肠道杆菌科细菌(最常见大肠杆菌)、厌氧类杆菌、肠球菌、铜绿假单胞菌血行性肝脓肿：金黄色葡萄球菌、链球菌混合感染单一细菌感染细菌性肝脓肿临床表现•原发病表现•寒战、高热、大汗•肝区或右上腹痛，伴厌食、乏力和体重减轻等症状•多发性症状最重，单发者症状较隐匿•查体：右季肋饱满状，局限性隆起，肝区叩击痛，肋间压痛，皮肤凹陷性水肿；肝肿大、明显触痛•化验：WBC增多，肝功能损害•X线透视：右叶脓肿可见右膈肌升高，运动受限；肝影增大或局限性隆起；反应性胸腔积液；钡餐：胃小弯受压、推移•B超：肝内液平，诊断性肝穿刺抽脓可确诊细菌性肝脓肿胆道外科感染正常胆汁无菌抵抗力下降时，防御机制被削弱致病因素诱导（如梗阻、操作过程污染、Oddi括约肌切开或胆肠吻合等）菌群异位致病菌主要来源于肠道，直接胆道逆行或经门脉系统移行经十二指肠乳头逆行感染为主肝胆外科感染胆道系统感染病原菌•肠源性革兰阴性杆菌最常见，其次革兰阳性球菌和厌氧菌•肠道杆菌科细菌(大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、肠杆菌等)：占60％～80％•肠球菌(14％)、厌氧类杆菌(10％)和梭状芽胞杆菌(7％)•近年葡萄球菌和链球菌的感染率增加•混合感染率增加，以铜绿假单胞菌为主•厌氧菌感染率：差异很大，15％～90％，与病情有关胆道细菌感染•厌氧菌不单独引起感染，与需氧菌共存•病情越复杂，混合感染越多，急性胆管炎多见•厌氧菌感染多见于曾接受过胆道手术或其他操作的患者•厌氧菌中类杆菌占80～90％，脆弱类杆菌为主(70％～80％)•发病早期，一般无铜绿假单胞菌参与，后期才可能出现铜绿假单胞菌•有胆肠吻合或胆道支架者，铜绿假单胞菌感染率高胆道细菌感染胆道系统感染病原菌胆源性菌血症40％～50％重症胆管炎，可发生菌血症病原菌：大肠杆菌占一半以上其次是肠杆菌和非发酵菌(铜绿假单胞菌、不动杆菌)类杆菌约占20％梭状芽胞杆菌占6％肠球菌感染率增加，感染不易控制在培养中反复出现时，应考虑为致病菌胆道细菌感染急性胆囊炎胆囊壁的急性炎症胆囊结石－阻塞胆囊管炎症程度分4型（可发展）急性单纯性胆囊炎急性化脓性胆囊炎急性坏疽性胆囊炎胆囊穿孔肝胆外科感染临床表现急性起病，吃油腻食物或夜间多腹痛：右上腹剧烈绞痛，持续伴阵发加剧反射到右肩部，常伴恶心、呕吐轻者可仅有轻微腹痛和厌食查体：右上腹压痛、反跳痛、腹肌紧张和Murphy征(＋)胆囊肿大，局部触痛。部分病人轻度黄疸化验：WBC、中性粒细胞增多B超：首选检查方法CT和MRI：有助诊断和鉴别合并胆管结石、急性胰腺炎时急性胆囊炎急性重症胆管炎急性胆管炎的严重阶段胆管结石、炎症狭窄、胆道蛔虫典型表现：Charcot三联征腹痛：发热前右上腹持续腹痛伴阵发性加剧伴恶性、呕吐寒战、高热：39°C以上病情发展可出现低血压和神志改变严重者可短期死亡肝胆外科感染临床表现全身情况：烦躁不安、表情淡漠、嗜睡，呼吸急促T39℃↑、心率增快血压下降、尿少腹部体征：明显压痛、肌紧张肝脏肿大，压痛和肝区叩击痛化验：WBC明显增加，多在20×109以上，核左移转氨酶和胆红素升高首选B超，CT、MRCP、PTC和ERCP均有诊断价值急性重症胆管炎抗生素肝胆排泄和胆汁药物浓度•抗菌药物需在感染部位达到和维持一定的抗菌药物浓度•药物浓度达到或超过最低抑菌浓度（MIC）•疗效取决于该部位的药物浓度•抗菌药物以肾脏排泄为主主要经肝胆排泄的较少•部分抗生素能在肝胆组织和胆汁中形成超高浓度胆汁浓度高的抗生素氨苄西林、美洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、环丙沙星、莫西沙星、克林霉素、利福平、红霉素等哌拉西林、头孢哌酮和头孢曲松胆药浓度：达到血药浓度10倍以上环丙沙星：梗阻情况下分泌到胆汁不受影响，仍有较高胆药浓度，且超过血药浓度胆汁药物浓度肝胆外科感染的经验治疗抗菌药物选择取决于感染类型病程严重程度致病菌种细菌敏感性胆汁药物浓度合并肝肾功能损害，需考虑到抗生素的排泄途径治疗合理选用抗生素原则（1）对致病菌敏感：应选择对致病菌有较强活性、细菌耐药性较少的广谱抗生素。重度和复杂感染，应覆盖铜绿假单胞菌和厌氧菌，往往需要联合用药（2）胆药浓度高：应选在肝、胆组织和胆汁中浓度高的抗菌药物（3）药物毒副作用小，尽可能经济实惠治疗肝脏外科感染针对大肠杆菌、克雷伯杆菌、厌氧类杆菌，选用哌拉西林、头孢哌酮和头孢曲松上述药能经肝脏排泄，在肝组织和胆汁中浓度血清浓度10倍以上，对铜绿假单胞菌杀菌活性强应同时加用抗厌氧菌药物甲硝唑、替硝唑2代头孢菌素、氨基糖苷类(庆大霉素、阿米卡星)胆汁浓度低，不作首选治疗肝脏严重感染直接使用碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南)或β-内酰胺酶抑制剂复合制剂美罗培南比亚胺培南肾毒性轻，对肠道杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌的杀菌活性也强于亚胺培南怀疑血行性肝脓肿，针对葡萄球菌和链球菌，选用苯唑西林、氯唑西林或1代头孢菌素严重者直接使用万古霉素革兰阴性杆菌，最好与一种氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类药物联用治疗胆道外科感染应选对G-肠道杆菌有较强活性、细菌耐药性较少的广谱抗生素对重度感染和复杂病例，应联合用药覆盖铜绿假单胞菌和厌氧菌首选肝、胆组织和胆汁浓度高的抗菌药物绝大部分经肾脏排泄为主，合并有肾功能不全时，必须减量治疗胆道外科感染•经肝和肾双器官排泄：哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、氨苄西林等肾功能损害时，可转由肝脏进行排泄这类抗生素具有治疗胆道感染(尤其在合并有肾功能不全时)的最佳条件•大多数头孢2代和氨基糖苷类的胆汁浓度低于血清浓度，不理想•急性胆道感染：选用第3代头孢菌素、广谱青霉素。添加β－内酰胺酶抑制剂或联用其他抗生素治疗肝胆外科感染的用药方案肝胆系统中、重度感染，推荐选用下列经验治疗方案(均经静脉给药)：方案1(广谱青霉素)：•哌拉西林(2～4g，1/8h)加甲硝唑(1g，1/12h)•替卡西林/克拉维酸(3.2g，1/6h)•氨苄西林/舒巴坦(3g，1/6h)•氨苄西林(2g，1/6h)加阿米卡星(0.6～0.8g，1/24h)加甲硝唑(1g，1/12h)•哌拉西林/他唑巴坦(4.5g，1/6h)治疗肝胆外科感染的用药方案方案2(第三代头孢菌素)：•头孢哌酮(2g，1/8h)加甲硝唑(1g，1/12h)•头孢哌酮/舒巴坦(2g，1/8h)•头孢曲松(1～2g，1/12～24h)加甲硝唑(1g，1/12h)治疗肝胆外科感染的用药方案方案3：氨曲南(2g，1/8h)加克林霉素(0.4～0.6g，1/8h)适用于对青霉素过敏者治疗肝胆外科感染的用药方案•一般药物不能控制、危重病人考虑用碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)•必要时与氨基糖苷类联用•在经验用药早期，一般无须覆盖肠球菌•应不失时机地进行必要的外科干预引流，不能单纯依靠药物治疗肝胆外科感染针对性治疗•细菌性肝脓肿：细菌培养及药敏结果必要时进行调整•常见致病菌及敏感的抗生素：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)：首选苯唑西林，次选头孢1代，还可选氟喹诺酮类甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌菌(MSCNS)：首选氯唑西林，他还可选用氟喹诺酮类甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)：首选万古霉素，次选替考拉宁，还可选用利奈唑胺治疗肝胆外科感染针对性治疗甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS):首选万古霉素，次选替考拉宁粪肠球菌：首选青霉素、氨苄西林，可加氨基糖苷类次选万古霉素，可加氨基糖苷类屎肠球菌：首选青霉素、氨苄西林，可加氨基糖苷类次选大剂量氨苄西林、替考拉宁也可试用万古霉素万古霉素耐药粪肠球菌：首选大剂量氨苄西林次选利奈烷酮(1inezolid)万古霉素耐药屎肠球菌：可试用大剂量氨苄西林加氟喹诺酮类(或氯霉素，或多西环素)，或用替考拉宁加庆大霉素(对VanB型)次选奎奴普丁／达福普汀(quinupristin／dalfopfisfin)或利奈唑胺治疗肝胆外科感染针对性治疗铜绿假单胞菌：首选抗绿脓青霉素(哌拉西林、替卡西林)或头孢他啶、头孢哌酮及β-内酰胺酶抑制剂复合制剂次选环丙沙星、氨曲南、4代头孢(头孢吡肟、头孢匹罗)、碳青霉烯类、抗绿脓氨基糖苷类(妥布霉素、阿米卡星)其他：替卡西林/克拉维酸+抗绿脓氨基糖苷类治疗肝胆外科感染针对性治疗产超广谱酶(ESBL)细菌(克雷伯菌、大肠杆菌)：首选碳青霉烯类；也可用头霉素类(头孢西丁、头孢美唑)或添加β－内酰胺酶抑制剂的复合制剂(如替卡西林／克拉维酸、哌拉西/他唑巴坦、头孢哌酮／舒巴坦)产AmpC酶细菌(阴沟杆菌、不动杆菌、枸橼酸杆菌等)：首选碳青霉烯类、4代头孢，也可用氟喹诺酮类治疗肝胆外科感染针对性治疗•胆道感染应及时收集标本(胆汁、鼻胆管引流液)行细菌培养和药敏试验•临床与实验室报告不符，应以临床为主，如病情好转，但报告细菌耐药，不需更换抗生素，感染重者可考虑加用一种细菌敏感的药物•方案实施后72h评定疗效，不宜过早换药及频繁变动•病情不好转甚至恶化，应认真分析原方案，进行必要调整治疗评价指标临床感染症状体征变化(如发热、出汗、唇指发绀、血压偏低、尿少和神志恍惚或烦躁不安)实验室检查结果以下指标正常3d后可以考虑停药：(1)体温(2)心率(90／min)(3)呼吸(20／min)(4)白细胞计数(≤10×109/L)治疗临床疗效不好的原因和对策(1)药物未能有效覆盖病原菌(如铜绿假单胞菌、厌氧菌)，应适当扩大抗菌谱(2)抗菌力度不够，应加大剂量、增加用药次数或联合用药(与氨基糖苷类或喹诺酮类联用)(3)药物在胆汁中浓度过低，应调整品种(4)病原菌特别耐药(如细菌产超广谱酶、产ApmC酶)，应调整品种(5)必须手术时，应及时进行外科干预(胆道引流)治疗肝胆手术部位感染的抗生素预防•适应证：(1)急性胆道感染(2)病情较复杂，预计胆汁有菌(3)胆总管或肝内胆管结石(4)合并胆管狭窄(5)高龄(65～70岁)(6)有伴发病如糖尿病、免疫低下、肥胖症等预防肝胆手术部位感染的抗生素预防预防用药：选择第二、三代头孢菌素术前30min静脉滴入，保证整个手术过程中有足够的抗生素浓度(MIC90)手术时间超过3～4h。应追加1个剂量（若使用头孢曲松则无须）择期性胆道手术后无须再继续给药预防肝胆手术部位感染的抗生素预防术中发现感染，或污染严重(如分破感染的胆囊)，术后可以继续用药24～48h预防用药最易犯的错误：时机不当(术前、术中不用，手术后才用)疗程过长(3—5d甚至直到拆线)预防抗生素使用策略•抗生素滥用导致：细菌谱改变，细菌耐药性明显增加•国内的细菌耐药监测结果：胆道细菌耐药性明显增加致病菌对常用抗生素不同程度耐药，尤以铜绿假单胞菌、肠球菌属、葡萄球菌属的多重交叉耐药严重•细菌耐药性因时因地的不同存在明显的差异•胆道感染多为G－杆菌，用药主要针对G－杆菌菌群变迁，G＋球菌比例上升，细菌耐药性增加，需根据实际调整抗生素使用用药调整抗生素使用策略降阶梯疗法：先强后弱，先广谱后窄谱病原菌未明前应结合当地常见致病菌菌谱及其对抗菌药物敏感性，选用既能覆盖G＋球菌，又能覆盖G－菌，甚至厌氧菌的广谱抗生素或联合使用不同抗菌谱的药物，扩大抗菌谱和加大抗菌力度用药调整抗生素使用策