狼疮性肾炎的诊断和治疗

狼疮性肾炎的诊断和治疗广东省中医院儿科黄清明狼疮性肾炎诊治中的一些问题系统性红斑狼疮的诊断标准狼疮性肾炎的诊断标准狼疮性肾炎临床分型狼疮性肾炎病理分型狼疮性肾炎临床活动指标狼疮性肾炎病理指标狼疮性肾炎临床与病理的关系狼疮性肾炎患儿住院需要完成的临床及实验室指标狼疮性肾炎的肾活检指针狼疮性肾炎诊治中的一些问题狼疮性肾炎的分型治疗狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案免疫抑制剂的选择指针及反指针狼疮性肾炎免疫抑制剂的疗程问题狼疮性肾炎其他辅助治疗的选择狼疮性肾炎中药的分型及分期治疗狼疮性肾炎的随访方案系统性红斑狼疮的诊断标准狼疮性肾炎的诊断标准狼疮患者有下列任一项肾受累表现者即可诊断为狼疮性肾炎:1.尿蛋白定量0、5ｇ/24ｈ或4ｍｇ/(ｋｇ·ｈ)。2.尿ＲＢＣ5个/ＨＰＦ(离心尿)。3.肾功能异常[包括肾小球和(或)肾小管功能]。4．肾活检异常。狼疮性肾炎的临床分型孤立性血尿和(或)蛋白尿型急性肾炎型肾病综合征型急进性肾炎型慢性肾炎型肾小管间质损害型亚临床型狼疮性肾炎的病理分型病理分型参照ＩＳＫＤＣ标准:Ⅰ型:正常肾小球:ａ光镜、免疫荧光和电镜均正常;ｂ光镜正常,免疫荧光和(或)电镜有少量沉积物。Ⅱ型:单纯系膜病:ａ系膜区增宽和(或)轻度细胞增多;ｂ系膜细胞明显增生。Ⅲ型:局灶节段增生性肾小球肾炎:ａ活动性坏死性病变;ｂ活动性和硬化性病变;ｃ硬化性病变。狼疮性肾炎的病理分型Ⅳ型:弥漫增生性肾小球肾炎:ａ不伴节段性坏死性病变;ｂ伴节段性坏死性病变;ｃ伴节段性活动性和硬化性病变;ｄ伴硬化性病变。Ⅴ型:弥漫膜性肾小球肾炎:ａ单纯膜性肾小球肾炎;ｂ伴Ⅱ型病变(ａ或ｂ);ｃ伴Ⅲ型病变(ａ、ｂ或ｃ);ｄ伴Ⅳ型病变(ａ、ｂ、ｃ或ｄ)。Ⅵ型:进行性硬化性肾小球肾炎。狼疮性肾炎临床活动指标狼疮性肾炎临床活动指标说明：将7～10分定为重度活动，3～6分定为中度活动，1～3分定为轻度活动，1分以下为病情稳定或活动静止期(分值重叠或空隔者从权，可酌情上靠或下靠)狼疮性肾炎的病理指标LGN病理指数和慢性指数项目活动指数慢性指数肾小球病变1．细胞增生1．肾小球硬化2．纤维素样坏死或核碎裂2．纤维性新月体3．细胞性新月体4．透明血栓．铁丝圈5．炎细胞浸润肾小管间质病变1．单核细胞浸润1．间质纤维化2．肾小管萎缩上述各项每项评分0—3分，纤维素样坏死和细胞性新月体双倍计分，活动指数最高24分．慢性指数最高l2分。活动性指数升高是积极给予激素、免疫抑制药治疗的重要指征。慢性指数则与晚期肾脏病的程度呈正相关。活动性指数轻至中度升高提示病情有可逆性，积极治疗后肾功能可好转或稳定；活动性指数和慢性指数均中度升高仍是积极治疗的强烈指征；活动性指数重度升高应积极治疗，但它反映肾脏结构有严重的活动性破坏，常可导致瘢痕形成。狼疮性肾炎临床与病理的关系狼疮性肾炎患儿住院需要完成的临床及实验室指标肾脏：血压、肾功能、肾脏B超；尿蛋白、尿沉渣镜检(RBC，WBC，管型)、尿蛋白电泳、小管功能。肾外：体温、皮肤及关节、浆膜、肺、血液系统、神经系统及心脏损伤，月经情况等。狼疮活动性评分SLE．DAI。狼疮性肾炎患儿住院需要完成的临床及实验室指标血液检查：血常规、肝功能、血清球蛋白及Ig、自身抗体[ANA，A．dsDNA，抗．sM，多肽抗体谱，抗心磷脂抗体，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)，抗血管内皮细胞抗体(AECA)]、血清补体(c3，C4，CH5o)、冷球蛋白、外周血CD4，CDsT淋巴细胞、CRP、ESR等。狼疮性肾炎的肾活检指针①尿蛋白≥1．0g／24h；②血清肌酐水平98mol／L(女性)或≥l15mol／L(男性)；③在适当治疗下肾功能仍呈进行性减退。狼疮性肾炎的分型治疗根据临床分型治疗1．一般临床表现为孤立性血尿和(或)蛋白尿者,可参照病理Ⅱ型或Ⅲ型轻度给予治疗。2．一般临床表现为急性肾炎、肾病综合征者,可参照病理Ⅲ型、Ⅳ型或Ⅴ型治疗。3．临床表现为急进性肾炎首先给予甲基强的松龙冲击,而后参照病理Ⅳ型治疗。根据病理分型治疗Ⅰ型、Ⅱ型:按系统性红斑狼疮的常规治疗;当尿蛋白1ｇ/ｄ时,给予泼尼松治疗,并按临床活动程度调整剂量和疗程。根据病理分型治疗Ⅲ型、Ⅳ型:泼尼松+免疫抑制剂联合应用。泼尼松:1.5～2ｍｇ/(ｋｇ·ｄ),6～8周,根据治疗反应缓慢减量(尽可能变为隔日),至相当于10～15ｍｇ/ｄ或20～30ｍｇ,ｑoｄ时维持至少2年。初发时或疾病暴发时给予甲基强的松龙冲击15～30ｍｇ/(ｋｇ·ｄ),3ｄ为1疗程,根据病情可间隔3～5ｄ重复1～3疗程。根据病理分型治疗【附】免疫抑制剂:ＣＴＸ静脉冲击有2种方法可选择:(1)750ｍｇ/(ｍ2·次),每月1次,共6次;继之为每2～3个月1次,至完全缓解1年,但不超过3年。(2)8～12ｍｇ/(ｋｇ·ｄ),每2周连用2ｄ,总剂量达到150ｍｇ/ｋｇ时逐渐减为每3个月连用2ｄ,至完全缓解,再巩固1年,此期间每半年连用2ｄ。无冲击条件者亦可给予口服ＣＴＸ或其他免疫抑制剂(如:环孢菌素Ａ、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等)。根据病理分型治疗Ⅴ型:泼尼松1～1.5ｍｇ/(ｋｇ·ｄ),逐渐减量至10ｍｇ/ｄ,维持1～2年。增生明显者按病理Ⅲ型、Ⅳ型治疗。Ⅵ型:具有明显肾功能不全者,予以肾替代治疗;如果同时伴有活动性病变,仍应给予泼尼松和免疫抑制剂治疗。狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案激素的剂量问题：（成人）小剂量：10-20mg/d；中剂量：20-40mg/d；大剂量：40-90mg/d狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案大剂量激素应用的指征有:①大量蛋白尿或进行性肾功能低下;②血清抗ＤＮＡ抗体及免疫复合物增高;③低补体血症;④肾活检病理改变为弥漫增殖型。中剂量激素应用的指征：合并应用免疫抑制剂狼疮性肾炎的激素治疗及减量方案激素减量方案：（成人标准激素方案）开始治疗阶段予泼尼松每日1mg／kg一1．5mg／kg，每日晨顿服，8周后开始减量，每周减原用量的10％，至小剂量(每日0．5mg／kg)改隔日早晨顿服，视情况维持一段时间后，继续减量至维持量(隔日早晨0.4mg／kg)。免疫抑制剂（细胞毒药物）的选择指针及反指针甲基强的松龙指针：(a)临床类型为RPGN、急性肾炎综合征(尤其有肉眼血尿)；(b)肾活检显示肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积、伴细胞性新月体、袢坏死；(c)严重狼疮性血细胞减少、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺出血(需排除感染)、狼疮性脑病、狼疮危象及严重皮损。反指针：高血压、少尿、感染、股骨头坏死等CTX指针：①活动性lN，肾功能有下降倾向者；②肾组织有活动性病变；③大量激素治疗，LN仍继续进展者，或激索耐药或依赖，或激素副反应严重或禁忌应用者。反指针：感染（近两周内）、WBC3000，CD4T细胞200／微升、肝酶升高、CTX过敏等。MP与CTX双冲击指针：(a)活动性IVa、IVb，临床表现为RPGN、急性肾炎综合征；肾活检肾小球大量细胞浸润及免疫复合物沉积，尤其伴细胞性新月体者；(b)伴有严重狼疮性血小板减少、狼疮性脑病、狼疮性肺炎或心肌炎等。IVc，IVd型病例不适合大剂量CTX。反指针：感染、WBC3000，CD4T细胞200／微升、肝酶升高。MMF指针：（a）所有活动性Ⅳ型LN尤其Ⅳb、Ⅳc及Ⅳd；(b)合并糖尿病、股骨头坏死和肝功能损害等不适合激素及其他细胞毒药物者；(c)已经使用其他治疗无效或反复发作者。（d）用其他治疗无效或反复发作者。MMF诱导期用药方案MMF用法：起始治疗剂量2．0g／d连续应用6mo后减量至1．5g／d，6～12mo后减至1．0g／d，再应用6～12mo。注意：在WBC大于3000或外周血CD4T细胞200／微升、无感染时才可开始MMF治疗。以下情况可以调整MMF剂量：(a)体重50Kg者，起始剂量可为1．5g／d；(b)治疗初期有严重消化道症状者剂量可减半，待症状减轻后逐渐加至治疗剂量；(C)治疗过程中出现WBC3000，或外周血CD4细胞200个／ta，剂量减半；如WBC2000／Ⅱm3，暂停MMF；(d)并发感染如肺炎，MMF减至0．5／d或暂停，激素同时减量，待感染完全控制后1周加至原剂量。免疫抑制剂的疗程问题各免疫抑制剂疗程已表述如上。CTX及MMF后治疗的问题：硫唑嘌呤维持1-2年，(每日2mg／kg一2．5mg／kg)硫唑嘌呤的不良反应少见，甚至有报道在妊娠期应用也安全。其他辅助治疗的选择丙种球蛋白应用对某些重症狼疮肾炎患者，体质极度衰弱、肝功能差、白细胞减少、血小板低下，忌用环磷酰胺及激素者，并发全身性严重感染者，SIE合并妊娠且出现抗磷脂抗体综合征者，是一种强有力的辅助治疗措施。用法：0.4g/kg.d,连用2-5天为一疗程，下月可重复。其他辅助治疗的选择血浆置换与免疫吸附法对危害生命的SLE，暴发型狼疮，急进性狼疮肾炎，迅速发展的肾病综合征，高度免疫活动者，常规治疗无效者，对激素或免疫抑制药治疗无效或有应用禁忌证者可考虑应用。抗凝问题狼疮性肾炎的随访方案患者需定期门诊随访，在最初6个月内每月复诊一次，此后根据病情每1～3个月随访一次。在门诊随访期间需定期监测以下临床和实验室指标，评估疗效和副作用霉酚酸酯（MMF）药代动力学：ＭＭＦ是于1896年自青霉属分离的具有免疫抑制作用的的抗生素,1998年在美国批准上市,主要用于器官移植抗排斥治疗是一新型免疫抑制剂,可用于自身免疫性肾脏疾病的治疗。ＭＭＦ口服后肝脏酯酶的作用下迅速被水解为有免疫抑制活性的霉酚酸(ＭＰＡ),口服平均生物利用度达94%,吸收完全,个体差异小,无需监测血中浓度,主要通过肾脏排泄。肾中87%以无活性的酚化葡萄糖苷糖(ＭＰＡＧ)形式排出,而ＭＰＡ仅1%。肾功能减退患者无需调整剂量。霉酚酸酯（MMF）作用机制：ＭＰＡ具有独特的免疫抑制作用,其作用机制是非竞争性(作用于辅因子部位,而非活化部位)可逆性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶,即可逆性抑制鸟嘌呤核苷酸合成的经典途径,对补救途径无影响。由于Ｔ和Ｂ淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的合成高度依赖经典途径,其它细胞还具有补救途径,因而服用ＭＭＦ仅Ｔ、Ｂ淋巴细胞的ＤＮＡ和ＲＮＡ合成受抑制,由于抗原激活淋巴细胞时嘌呤合成完全依赖经典途径,因此,增生活跃的淋巴细胞受抑制更为显著。霉酚酸酯（MMF）（续）ＭＭＦ对ＬＮ病理方面：ＭＭＦ对它可阻断细胞表面粘附因子形成,抑制动脉平滑肌细胞、纤维细胞、内皮细胞的增生和肾组织内炎症细胞浸润等。ＭＭＦ对ＬＮ体液免疫和细胞免疫的影响：ＭＭＦ抑制ＬＮ者抗体产生和免疫复合物形成,对ＡＮＡ、ｄｓＤＮＡ及补体Ｃ3、冷球蛋白都有强烈抑制作用,能迅速抑制ＳＬＥ活动,使肾组织内的免疫复合物沉积显著减少,同时ＭＭＦ还对功能亢进的Ｔ细胞有更强的抑制反应,使Ｔ细胞亚群恢复正常状态。霉酚酸酯（MMF）优势：它无明显肝肾毒性和骨髓抑制,无高血压、骨质疏松、性腺抑制等副反应,感染发生率低,无明显近期并发症。