梅毒

梅毒爱爱医论坛皮肤性病专业组陈铮讲稿2008-11-10一、梅毒的起源以及概述梅毒（syphilis）是由苍白密螺旋体苍白亚种或称梅毒螺旋体（Treponemapallidum，TP）感染引起的一种慢性系统性疾病，主要通过性接触传播。TP几乎可侵犯人体所有器官，因此梅毒的临床表现极为复杂，在西方有”模拟大师”之称。梅毒的起源目前尚无定论，主要有二种学说：①新大陆或哥伦布理论认为梅毒是海地岛（Haiti）的地方性流行病，哥伦布在1493年从美洲返回时将其带入欧洲；②旧大陆或前哥伦布理论认为梅毒起源于中非，哥伦布航海前就已传入欧洲。1495年梅毒在欧洲广泛流行，约在1505年由印度传入我国广东，当时称为“广东疮“或”杨梅疮“。1903年，Metchnikoff和Roux将人类梅毒成功传染黑猩猩；1905年，Schaudinn和Hoffman首次在二期梅毒损害的渗出物涂片中发现螺旋形微生物，吉姆萨染色后仍呈苍白色，故将其命名为苍白螺旋体（Spirochaetapallida），后来认识到其为密螺旋体，改称为苍白密螺旋体；1998年，Fraser破译TP的全部基因组，为由1138kp组成的环状染色体，G＋C平均含量为52.8％，含有1041个开放性读框（ORF），每个ORF平均为1023bp，其中55％ORF有预期的生物学功能，17％类似于其他微生物，28％为新基因。1909年，Coles应用暗视野透照法检查TP；1906年，Wassermann等将改良的补体结合试验用作梅毒血清试验，开创了血清试验诊断梅毒的新纪元；1922年，Kahn发明了不需补体的絮状沉淀试验；1946年，Harris等创立了性病研究实验室（VDRL）试验；1949年，Nelson和Mayer发明了梅毒螺旋体制动（TPI）试验；1957年，Deacon等创建了荧光密螺旋体抗体（FTA）试验；1964年，Hunter等建立了特异性和敏感性更高的荧光密螺旋体抗体吸收（FTA-ABS）试验；1965年，Rathlev首次应用梅毒螺旋体血凝（TPHA）试验来诊断梅毒。欧洲在1497年开始用汞剂治疗梅毒；Martini于1821年用碘剂治疗梅毒性咽喉溃疡获得成功；1909年，Ehrlich创用胂凡纳明治疗梅毒；铋剂最早由俄国人于1884年用于治疗二期梅毒疹；1943年，Mahoney等用青霉素治愈了4例一期梅毒患者，这是梅毒治疗史上的真正突破。【致病微生物和发病机制】密螺旋体属有4种致病性和至少6种非致病性螺旋体，前者包括：①苍白密螺旋体苍白亚种即梅毒螺旋体，引起性病性梅毒；②苍白密螺旋体地方亚种（Treponemapallidumsubsp.endemicum），引起地方性梅毒；③苍白密螺旋体极细亚种（Treponemapallidumsubsp.pertenue），引起雅司；④品他密螺旋体（Treponemalcarateum），引起品他。构成，后者从内向外依次为（图）：①内膜或胞质膜包绕原生质圆柱体，可维持渗透压的稳定；②肽聚糖层维持细胞外形和刚性，对β－内酰胺抗生素（如青霉素）敏感；③内鞭毛或轴丝位于周浆间隙中，自TP二端（每端3根）发出后缠绕圆柱体前行并在中点相互重叠，介导TP活动及宿主细胞粘附；④外膜主要由磷脂组成，膜内跨膜蛋白稀少，被称为密螺旋体稀有外膜蛋白；⑤外鞘或糖胺聚糖层。梅毒的发病机制未完全阐明，目前认为主要与T细胞介导的免疫反应有关，血清抗体仅有部分保护作用。vanVoorhis等推测免疫系统正常的宿主在整个感染期间可能均以Th1细胞反应为主，从而导致早期损害消退和无表现潜伏期的持续。HIV感染可改变梅毒的自然病程，出现皮损愈合延迟、神经梅毒发病率升高和早期／神经梅毒治疗失败率增加，这可能与免疫机制减弱有关。早期损害愈合与TP清除主要涉及细胞免疫反应，Th1细胞反应导致巨噬细胞活化并最终清除TP。体外研究表明密螺旋体膜内在脂蛋白可激活单核－吞噬细胞、B细胞和内皮细胞，提示其可介导局部炎症反应；此外低水平调理素可促进巨噬细胞摄入及杀灭TP。TP逃避宿主免疫反应机制有：①TP细胞表面抗原不活泼，其原因是宿主血清蛋白包被或Tromp稀少；②TP定位于细胞内或居住于免疫保护环境中；③TP亚群有抗吞噬作用；④TP诱导的巨噬细胞功能下调，这主要是PGE2增多引起IL-2减少之故。【临床分期】1．早期梅毒TP穿透正常粘膜或通过擦伤的皮肤侵入机体，随后粘附于宿主细胞并开始繁殖。动物实验显示TP在数分钟内进入局部淋巴结，数小时内广泛播散，皮下接种2个TP即可引起47％兔感染。人半数感染量（ID50）为57个TP；潜伏期长短与接种量成反比，3周的中位潜伏期提示平均接种量为500～1000个；感染后9～90天（平均3周）入侵部位发生硬下疳；硬下疳愈合后，残存的TP仍在体内繁殖，大量TP进入血液循环引起二期梅毒，一般发生在硬下疳出现后6～8周，持续数周或数月。在未治疗梅毒中，约25％患者在感染后5年内出现复发，其中90％发生在1年内。2．潜伏梅毒二期梅毒损害消退后即进入潜伏梅毒，可持续数年，约2／3未治疗患者将终生处于潜伏期，此期患者能否自愈尚有疑问。晚期潜伏梅毒患者对二期梅毒复发及TP再感染具有一定的免疫力，但此期的TP仍可间断进入血液循环和感染胎儿。3．晚期或三期梅毒晚期梅毒可在进入潜伏期数月至数年内发生，见于约1／3未治疗患者；TP侵犯中枢神经系统（CNS）、心血管系统、眼、皮肤等，性接触已无传染性，胎盘传播罕见；抗生素的应用几乎根除了晚期心血管梅毒，但神经梅毒和树胶肿并不罕见，其原因有待阐明；在梅毒感染的系统性播散期间，TP常在早期侵犯脑脊膜，约1／4早期梅毒患者脑脊液（CSF）用聚合酶链反应（PCR）或兔感染试验也可检出TP。虽然40％二期梅毒患者在缺乏明显神经表现时伴有CSF异常，但仅有1％～2％患者出现CNS受累的表现（包括头痛或假性脑膜炎）。4．先天梅毒梅毒孕妇在妊娠各期均可发生TP侵犯胎盘，但先天梅毒损害一般发生在妊娠4个月，此时胎儿的免疫力已经开始形成，提示先天梅毒的发生主要取决于宿主的免疫反应而非TP的直接毒性作用。未治疗早期梅毒孕妇发生胎儿感染的危险性估计为75％～95％，病程2年时危险性约为35％，妊娠16周之前的合理治疗常可防止胎儿损伤。根据胎儿感染的严重程度可发生晚期流产、死产、新生儿死亡、新生儿疾病或潜伏感染；这些表现可能主要由母－胎内分泌轴功能障碍所致，引起胎儿由肾上腺产生的脱氢雄甾酮减少。【传染途径】1．性接触传染是主要传染途径。早期梅毒的传染性最强，4年后即无性接触传染性；从感染的性伴获得梅毒的机率为10％～60％，与早期梅毒患者发生一次性接触的感染机率约为1／3。2．垂直传播在未治疗的一期、早期潜伏和晚期潜伏梅毒孕妇中，垂直传播的机率分别为70％～100％、40％、10％，绝大多数先天梅毒源于宫内感染，仅少数系在分娩时接触活动性生殖器损害所致。胎盘侵犯是宫内感染的主要途径，TP可通过细胞间连接直接穿过人脐静脉内皮细胞，胎盘和脐带中存在TP并有典型的组织病理改变，9～10周孕龄的自发性流产胎儿组织中有TP；另一个感染途径是先经胎膜感染羊水而后进入胎儿循环，孕17周的羊水中即可检出TP。胎儿感染先天梅毒的危险性与孕龄增大和孕妇病程成正比，病程前4年传染性极大，此后逐渐降低，即使是未治疗的孕妇在8年后也几乎无传染性。3．其他传染途径这些途径包括：①非性接触传染，即与唇、口腔、乳房或生殖器活动性损害直接接触；②通过输血或血制品传染，TP在冷藏血中可存活5天；③共用针头，可能无重要意义。【临床表现】（一）获得性梅毒1．一期梅毒男性好发于龟头、冠状沟和包皮，女性则为阴唇、阴唇系带、尿道和会阴。硬下疳（chancre）初为暗红色斑疹，后迅速发展为无痛性炎性丘疹，数天内丘疹直径达0.5cm～1.5cm，表面坏死而形成溃疡（图40-2）；未治疗的硬下疳可持续3～6周，治疗者在1～2周内消退。生殖器外硬下疳的发生率为5％～8％，其中40％～70％累及口腔或唇部，4％～10％累及肛门直肠。2．二期梅毒一期、二期梅毒可能并无明显分界，18％～32％患者出现二者共存。二期梅毒源于TP的血源性播散，80％～95％患者出现皮肤损害（梅毒疹），丘疹是其基本损害，可分为丘疹鳞屑性、毛囊性（梅毒性苔藓）、扁豆形、伞房花形、结节性和环状梅毒疹，国内一般分为大、小丘疹型梅毒疹（图40-3）；不痒、铜红色和对称分布是其特征，但8％～42％患者有瘙痒；常在4～12周内消退，不留瘢痕。恶性梅毒（malignantsyphilis，luesmaligna）罕见，多数患者合并HIV感染，患者有发热、头痛、肌痛等前驱表现，随后出现弥漫性丘疹，并迅速发展为脓疱、溃疡，皮损类似于播散性硬下疳。（A、B：掌跖鳞屑型红斑；C：肛周扁平湿疣；D：舌部表现）3．潜伏梅毒潜伏梅毒指从二期梅毒表现消失直至治愈或发生三期梅毒。由于二期梅毒复发常见于感染后1年内，故美国疾病控制与预防中心（CDC）以1年为界将其分为早期与晚期潜伏梅毒，而WHO及其他国家定为2年。4．三期或晚期梅毒（1）晚期良性梅毒：树胶肿（gumma）是晚期梅毒发生的非特异性肉芽肿样损害，多见于感染后15年内（1～46年）；好发于皮肤、粘膜、骨、肝，但也可累及任何器官（图40-4）。（2）晚期心血管梅毒：在未治疗的晚期梅毒患者中，心血管梅毒约占10％，常在感染后15～30年发病，多伴有神经梅毒；好发于升主动脉，引起主动脉瓣关闭不全和冠状动脉狭窄，其次为主动脉弓横部，肾动脉水平以下的腹主动脉很少受累。（3）晚期神经梅毒：虽然许多梅毒患者发生TP侵犯CSF，但并非全部发展为神经梅毒或出现CSF异常。TP初次侵犯CSF后，未治疗或治疗不当将使病变出现自行消退、无表现脑膜炎或急性梅毒性脑膜炎，此后的病变可能保持无表现，也可进展为脑膜血管梅毒、脊髓痨或麻痹性痴呆。神经梅毒分为5种主要类型，即无表现神经梅毒、脑膜梅毒、脑膜血管梅毒、脑实质梅毒和树胶肿性神经梅毒，这些类型代表一个病谱，常有部分重叠。（二）先天梅毒1．早期先天梅毒多在生后2～10周发病，半数患者出生时无表现，病变类似于成人的严重二期梅毒，有传染性。（1）皮肤粘膜损害：4％～22％患儿有鼻塞，1／3～1／2患者出现皮损，如皮肤干燥、皱纹（图40-5）、斑疹、丘疹、水疱或大疱、脓疱、表浅脱屑、瘀点、粘膜斑和扁平湿疣等。（2）骨损害：8个月内出现，发生率为61％；骨软骨炎常见，主要累及上肢和膝部，引起不对称性、疼痛性、弛缓性假瘫，即Parrot假瘫，好发于胫骨，其次为手、足管状骨及锁骨、颅骨；骨髓炎罕见，系树胶肿累及四肢长骨干骺端所致。（3）神经梅毒：在青霉素应用之前，80％患儿出现无表现神经梅毒，5％～15％患儿在3～6个月时发生急性梅毒性脑膜炎；目前罕见。（4）其他病变：包括肝脾肿大、淋巴结肿大、贫血、黄疸、血小板减少和白细胞增多。图40-5早期先天梅毒（鼻塞、皮肤干燥、老人貌）2．晚期先天梅毒2岁后发病，无传染性，心血管梅毒罕见而骨骼、感觉器官（眼、耳）受累多见。（1）Hutchinson三联征：包括间质性角膜炎、Hutchinson齿（图40-6）和神经性耳聋。（2）神经梅毒：约1／4～1／3未治疗患儿发生无表现神经梅毒，有表现神经梅毒罕见。（3）其他病变：包括前额圆凸、上颌骨短小、马鞍鼻、下颌骨突出、高弓腭、桑椹齿、Higoumenakis征（锁骨内1／3增厚）、佩刀胫、舟形肩胛、Clutton关节、腔口周围裂纹（口角和鼻周线状瘢痕，系早期面部皮损继发细菌感染所致）、皮肤粘膜树胶肿、精神发育迟缓和脑积水。二、梅毒螺旋体的检查方法（一）暗野显微镜检查法【原理】一期梅毒硬下疳和二期梅毒扁平湿疣等皮损以及梅毒性淋巴结炎的组织中，均有一定数量的梅毒螺旋体。用皮损渗出液及淋巴结穿刺液涂片，于暗视野显镜下可找到梅毒螺旋体。【操作方法】检查者戴手套，用无菌生理盐水棉试纸拭去皮损表面污物，有痂者可用消