高分子水凝胶

高分子水凝胶2014.9.28主要内容水凝胶简介1高强度水凝胶2微凝胶3自愈合水凝胶4可注射水凝胶5其他6水凝胶的定义Structure:IndividualmoleculesInfinitenetworkLiquidSolidProperties:凝胶的分类Factorsinducinggelation:Chemical:CopolymerizationCrosslinkingIrreversible,permanentinsoluble化学交联水凝胶的设计与合成Hoffman,A.S.Adv.DrugDeliv.Rev.,2002,43,35自由基共聚反应交联化学交联水凝胶的设计与合成自由基共聚反应交联是迄今用于医用高分子水凝胶设计和制备的最常用方法，早期报导的有关凝胶材料大都是基于这一技术获得的。依赖于所需的合成原料化学结构与性能特点，两种主要的途径被广泛采用：•一是通过一种或多种低分子量烯类单体在交联剂存在下直接进行交联共聚反应；•二是先使原本不具聚合反应活性的一些水溶性聚合物转变为含可聚合反应基团的衍生物、再进行交联共聚反应。6根据所用的单体和溶剂，可以考虑使用辐射、紫外照射或化学引发聚合。共聚交联中常用的化学引发剂有：①热不稳定的过氧化物；②氧化还原体系，其中氧化剂如过硫酸铵或过氧化氢，还原剂有亚铁盐、焦亚硫酸盐或四甲基乙二胺。相比较而言，用于合成包埋生物分子的水凝胶时采用辐射聚合法更具优势。其主要原因是辐射聚合不需外加化学引发剂、反应温度较低且不易使生物分子失活。例如，有人采用电子束辐射不同浓度PEO和PVA混合水溶液得到了性能优良的、可用作伤口敷料的共混型水凝胶。聚合方法：7结构互补基团间反应交联一些生物相容性聚合物分子链上通常含有诸如一OH、一COOH、一NH2一类的功能基团。这些基团不仅赋予聚合物良好的水溶性，而且可与一些结构互补的化合物发生诸如Schiff碱、加成、缩合一类的化学反应、彼此间形成化学交联键。利用这些特性，具有不同结构与性能特点的医用水凝胶可被设计与合成。例如，用戊二醛交联含胺基的壳聚糖大分子得到可生物降解的载药凝胶微球：8多功能反应物之间的缩合反应(见下图)亦被用于一些高分子水凝胶的合成。典型的反应物包括多糖、胶原蛋白、PAAc、PVA和PEG。9HydrogelSynthesisSawhney,A.S.;Pathak,C.P.;Hubbell,J.A.Macromolecules,1993,26,581OOOOOOOOmnmHOCH2CH2OHn+OOOO200oCOOOOOOHmnmHAcryloylChlorideTriethylAminephotopolymerizationOOOOOOOOmnm[Sn]10凝胶的分类（Physicalcrosslink）Micro-crystalliteHydrogenbondingIoncooperationCoil-helixtransitionComplexPhaseseparationReversible,time-dependent钙离子与海藻酸的交联模型Ca2+selectivelychelatedbyGunitsmoreCa2+required结晶与分子间氢键作用交联有人研究发现，将聚乙烯醇(PVA)水溶液进行冻融(freezethawing)处理可得到一种高强度高弹性的凝胶，凝胶的性质取决于PVA的分子量、浓度、冻结时间和温度以及冻结的循环次数，而凝胶的形成则归因于PVA分子在低温下的结晶作用；这种结晶作用可促使PVA形成其功能类似于物理凝胶网络交联点的微晶。一些水溶性聚合物也能借分子间/内氢键作用聚集交联、进而形成相应的高分子水凝胶，已被报导的有聚甲基丙烯酸/PEG体系和聚甲基丙烯酸接枝PEG体系等。13互穿网络（InterpenetratingNetworks,IPN)Madefrompoly(N-acryloylglycinamide)(PAG)andpoly(acrylicacid)(PAAc)HydrogenbondingbetweenthetwotypesofpolymeratlowtemperaturesNHONH2OHOOPAAcnPAGnSasase,H.;Aoki,T.;Katono,H.;Sanui,K.;Ogata,N.;Ohta,R.;Kondo,T.;Okano,T.;Sakurai,Y.Makromol.Chem.,RapidCommun.,1992,13,57714OtherIPNsFrompoly(acrylamide),PAAm,andPAAcwhichformhydrogenbondsatlowtemperatureKatono,H.;Maruyama,A.;Sanui,K.;Ogata,N.;Okano,T.;Sakurai,Y.J.ControlledRelease,1991,16,215PAAcPAAmOOHnHNOHn15来源天然高分子水凝胶合成高分子水凝胶•天然水凝胶：琼脂糖、海藻酸盐、壳聚糖、胶原、血纤蛋白、明胶和透明质酸等；•合成水凝胶：聚氧化乙烯（PEO）或聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚丙烯酰胺（PAAm）、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm）、聚甲基丙烯酸羟乙酯（PHEMA）等。•天然与合成高分子杂化水凝胶。17许多天然源聚合物及合成聚合物均可形成水凝胶而作为组织工程支架使用，如下表：18•天然水凝胶：生物相容性好（天然衍生的聚合物水凝胶由于其组成与结构类似于天然细胞外基质，例如胶原是哺乳动物组织细胞外基质的主要蛋白质，明胶则是其变性衍生物，而透明质酸常存在于成年动物的各种组织中，海藻酸盐和壳聚糖均是亲水性的线性多糖，结构类似于糖胺聚糖，植入体内后异体反应小）。但因来源不同，结构与性能存在批次间差异，因此有一定的局限性，•合成水凝胶：生物相容性较差，但合成聚合物水凝胶的结构与性能可控，重复性好。•天然与合成高分子杂化水凝胶：兼有天然材料和合成材料的优点。三类凝胶材料的性能比较：19凝胶化理论模型Flory-Stockmayer模型11apcGelPoint:逾渗模型凝胶化以前凝胶化点凝胶化以后凝胶化理论模型比例式Flory-Stockmayer模型逾渗模型（d=3）Mw-(ppc)=1=1.74Rchar-(ppc)=0.5=0.85Mmax-1/(ppc)=0.5=0.46Fg(ppc)=1=0.39E(ppc)=3=1.8逾渗模型与Flory-Stockmayer模型的临界指数对比ccpppConvenientmethodstodeterminegelpoint:FallingballTiltedtesttube凝胶化点的确定Mechanicalpropertiesatsol-geltransition:Zero-shearviscosityEquilibriummodulusGeappears(Ge0)凝胶化点的确定solidliquidcrosslinkdensityorGe0gelpointGe242628303234363840100101102103104PNIPAinwaterG'GT/oCG',GdynamicmoduliatgelpointWinter&Chambonatgelpoint:G’G”nG’:storagemodulusG”:lossmodulus:angularfrequencyn:relaxationexponentRelaxationmodulus:dt(G'tG)sin(2)(0ntSSlop=-nlogG(t)logtslope=nlogG',logG''logWinter’sCriterionConstitutiveEquation:')'()'()(dttttGtt')'()'(dttttSntZero-shearviscosityatgelpoint:ntttnSt100lim1)(Equilibriummodulusatgelpoint:0lim)(limnttetStGG10nInterpolationtodeterminegelpoint:tanindependentof;evaluationofn)2tan(tan)(')(:pointgelatnGGdxxxxGG0222/)(2)('fromKramers-Krönigrelation:56789100101MLGH#2=5=10=20=30=40=50tanCAlg/wt%10-110010110210-310-210-11001011021031041051061075%5%6%6%7%7%8%8%9%9%4321a=09%8%7%6%5%MLGH#2G',GX10a/Pa/rads-1Cgel=7.6％n=0.61)2tan(tann海藻酸钠水溶液的动态粘弹性Ca-alginate10-110010110210-210-1100101102103104105106Ca-MLGH#2CAlg=4wt%a=4a=3a=2a=1a=0f=0.08f=0.07f=0.06f=0.05f=0.04/rads-1G',GX10a/Pagelssolutioncriticalgelalginate]in[COO][Ca2f0.040.050.060.070.0810-1100101102Ca-MLGH#2CAlg=4wt%tanf/rads-11.996.3110.0015.8519.9531.63atgelpoint:G’G”n水凝胶的溶胀行为与溶质运移mixingelastictotalGGGFlory-Rehner理论ionicmixingelastictotalGGGG聚电解质凝胶（离子凝胶）溶质运移中的主导因素是扩散作用2/120r3/1,2svlMMCvrcns2/13/1,22相关长度聚合物链的均方末端距2/120r（即无扰尺寸）聚合物骨架键长l，通常是1.54Å；特征比值Cn（无扰链与自由连接链均方末端距的比值）；交联点间平均分子质量；cM聚合物体积膨胀系数v2,s；重复单元分子量Mr。水凝胶简介生物医用材料（药物载体、隐形眼镜、人工肌肉）石油化工（驱油剂、脱水剂）农业（保水剂、结露防止剂）日用、化妆品（卫生巾、纸尿裤、面膜等）水凝胶的应用34Bae,Y.H.;Vernon,B.;Han,C.K.;Kim,S.W.J.ControlledRelease,1998,53,24935可注射水凝胶在组织工程领域的应用水凝胶止血防粘连材料将微球通过喷涂装置涂洒在出血部位高分子颗粒和溶液吸收血液中的水分并迅速膨胀，并在表面形成高浓度的血小板和其它血液成分的聚集，迅速止血通过溶液－凝胶转变材料在创面形成水凝胶，能够适应鼻腔的不规则空间，真正完全覆盖创面，充分止血、防止术后粘连随着伤口愈合材料逐渐降解，避免了抽除时的二次创伤和出血材料表面形貌（SEM）动物模型壳聚糖-透明质酸止血材料对正常粘膜组织的影响止血部位（SEM）在出血部位聚集血小板和其它血液成分，形成致密纤维蛋白网络，迅速止血。壳聚糖凝胶微球止血（3天）Merocel填塞止血（3天）壳聚糖-透明质酸止血材料填塞型止血材料（术后3天）（术后3天）壳聚糖-透明质酸止血材料填塞型止血材料（术后14天）（术后14天）水凝胶医用敷料软骨细胞培养1星期后软骨扫描电镜观察形态学观察组织学观察a,Schematicdiagramofthemulti-membraneonion-likestructures;b,multi-m