围术期出血管理与蛇毒血凝酶的临床应用

2015-12-28出血是外科手术中的危险因素有效的止血•保证术中视野清晰•防止重要组织损伤•缩短手术时间•减少感染发生•减少异体输血带来的安全隐患•减少术中的输血量控制性降压自体输血急性血液稀释血细胞回收止血药术中血液保护常用方法出血是外科手术中的危险因素术前评估：系统评估、预防术中防止：彻底有效止血术后观察：严密观察、及时处理围手术期出血管理止血其他止血手段：止血器械、止血材料的应用等.全身性止血药：通过加强正常止血机制中的相关因素来达到此目的.生理性止血：收缩血管，血小板参与，启动机体凝血系统出血生理性止血过程示意图虽然人体内存在生理性止血机制，但对于某些重大手术或特殊部位的手术，存在不易结扎的大面积渗血问题，此时有必要使用止血药干预：全身性止血药在手术中的应用药物止血是临床常用的止血手段。目前止血药品种较多，在许多临床科室均有广泛应用，但有些止血药可因不合理使用而造成血栓形成或DIC状态。合理使用止血药临床医生关注的问题•1、效果：止血效果如何；•2、副作用：是否增加血栓形成；•3、适用性：过敏风险非常小；•4、复杂情况的处理：和肝素合用的问题。作用于凝固过程促纤维蛋白生成•蛇毒血凝酶影响凝血因子VK1、VK3、VK4去氨加压素抗纤溶剂收缩血管，管腔变窄，出血减少卡巴克络作用于血管作用于血小板血小板活化并凝聚，在破损处机械性堵塞苏灵常用的止血药止血药物分类概览血管损伤III暴露XVIIa-III复合物Ca2+XaVaPLII*IIa纤维蛋白原①脱掉A肽，形成端端相连聚合物②脱掉B肽，形成边边相连聚合物Fn（可溶性纤维蛋白）纤维蛋白交联多聚体（难溶性）XIIIVII*XIIIaPKKXIIaXIIHKXIXIaIX*IXaCa2+VIIIa、PL、Ca2+血管内皮破损胶原暴露Ca2+Ca2+（凝血酶原酶复合物）XIIIaα-抗纤溶酶与纤维蛋白结合X*纤溶酶原激活因子前体纤溶酶原激活物纤溶酶纤溶酶原纤溶蛋白降解产物单组份血凝酶氨甲环酸去氨加压素抑肽酶多组份血凝酶外源性止血内源性止血共同途径*需要Vk参与外源性补充VIII主要作用于血液凝固过程的止血药蛇毒血凝酶在中国的发展血凝酶蛇毒来源和组份对比HPLC呈单一对称峰是单组份的血凝酶类止血药氨基酸252个A亚基氨基酸序列(129个)B亚基氨基酸序列(123个)纯度高达99%以上；苏灵由2个亚基通过二硫键连接而成分子量29500Da；唯一一个单组份的蛇毒血凝酶类止血药A链B链空间结构明确人纤维蛋白原结构AαBβγAαBβγ凝血酶A肽B肽αβγαβγαBβγαBβγ纤维蛋白原(可溶性)纤维蛋白单体I(可溶性）纤维蛋白单体II(可溶性)纤维蛋白聚合(可溶性)纤维蛋白交联(不溶性)去A肽聚合交联去B肽XIIIa凝血苏灵去A肽纤维蛋白原水解成纤维蛋白的过程苏灵(SL)对人FⅩⅢ→FⅩⅢa含量的影响Fib溶液包被酶标板，封闭后加入5mM5-(Biotinamido)Pentylamine、FXIII、SL、人凝血酶，50mMCaCl2，37℃孵育不同时间后，EDTA终止反应，洗涤后加入Avidin-HRP（1:10000），37℃孵育一定时间洗涤后加显色底物显色，酶标仪测450nm处OD值；根据标准曲线计算各样品中产生的FXIIIa浓度。不激活FⅩⅢ单一靶点，不含FXA，不增加血栓风险FXA苏灵(SL)对神经外科和脊柱外科手术病人24h后纤维蛋白原含量的影响252例（其中安慰剂对照组84例，SL组168例）神经外科和脊柱外科手术病人手术前20min静脉注射SL2U，给药前和给药后24h各采血1次测纤维蛋白原含量0.5h1h2h4h6h12hSaculin(0.1U/kg)-3.2-1.1-1.3-3.4-1.6-21.7Batroxobin(0.5BU/kg)8.17.68.63.80.8-16.7Control2.04.14.51.2-2.4-8.5-25.0-20.0-15.0-10.0-5.00.05.010.015.0FIB降低百分率(%)苏灵(Saculin)对正常兔血浆纤维蛋白原含量的影响18只新西兰兔分为对照组、苏灵0.1U/kg组及巴曲酶0.5BU/kg组（按临床常用剂量换算）。耳中动脉植入留置针，抽取给药前、耳缘静脉单次给药后0.5、1、2、4、6、12h全血1ml，枸盐酸钠抗凝，3000转/min离心15分钟制备血浆，测定血浆中FIB含量，计算FIB降低百分率（与各自给药前比较）。动物12h内禁食禁水。对纤维蛋白原含量的影响苏灵：止血血凝酶可以降解纤维蛋白原，使其脱A肽生成纤维蛋白Ⅰ单体和其多聚体，完成纤维蛋白原的第一步水解不活化凝血因子ⅩⅢ，不会造成正常血管内凝血（DIC）作用机理凝血因子ⅩⅢ低分子量肝素:抗凝LMWH选择性抑制凝血因子Ⅹa活性，对凝血酶（II)及其他凝血因子影响不大，因此，大大降低了血栓形成的风险。肝素与苏灵单一组分，空间结构明确;单一靶点，不激活FXIII，不含FXA,不引起内源性凝血，降低血栓形成风险；与肝素（低分子肝素）的临床使用不冲突；不降低血浆纤维蛋白（原）含量。苏灵特点：•苏灵能明显缩短手术切口出血时间•明显减少手术切口出血量及单位面积出血量I期临床II期临床III期临床IV期临床临床前研究•急性毒性、长期毒性试验•致畸、致突变试验•生殖毒性和围产期毒性试验•动物药代试验•尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用机制的研究•单剂静注尖吻蝮蛇血凝酶在中国健康志愿者的药代动力学•静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶I期临床耐受性研究•注射用尖吻蝮蛇凝血酶II期临床应用研究•尖吻蝮蛇血凝酶对腹部手术切口止血作用的有效性和安全性研究尖吻蝮蛇血凝酶对腹部手术止血作用和凝血功能影响及其安全性的多中心临床研究已经完成苏灵临床前及I、II、III期临床研究证明苏灵具有良好的安全性和显著的止血效果适应症修订辅助用于外科手术浅表面创面渗血的止血，是否使用需要根据外科医生对伤口出血情况的判断。本品用于内科出血和其他外科手术中脏器出血的安全有效性尚有待验证。本品临床试验为在腹壁切口渗血创面进行了止血疗效观察。其给药方法为术前15-20分钟单次静脉注射给药。修改前用于外科手术浅表创面渗血的止血，是否使用需要根据外科医生对伤口出血情况的判断。修改后用法用量本品为单次静脉注射给药。每次2单位(2瓶)，每瓶用1毫升注射用水溶解，静脉注射。用于手术预防性止血，术前15～20分钟给药。本品为蛋白类物质，没有进行过重复给药的安全有效性研究。修改前本品为单次静脉注射给药。每次2单位（2瓶），每瓶用1ml注射用水溶解，缓慢静脉注射，注射时间不少于1分钟。用于手术预防性止血，术前15-20分钟给药。修改后27注意事项修改前•6．本品为蛋白类物质，没有进行过重复给药安全有效性研究，请勿重复给药。修改后•6.本品为蛋白类物质，不能排除重复给药诱导产生抗体的可能性。上市后的Ⅳ期临床试验中，部分患者有重复用药的经验，参见【临床试验】。老年人用药修改前•老年患者用药的安全有效性尚未确立。修改后请遵医嘱用药60岁以上老年受试者409例；•平均每例用药总量6.08单位，手术患者术中给药1-3次；•平均用药2.73天，有90%以上的患者术后连续用药1-4天。•研究中未发现任何不良反应（血栓，凝血功能等）409例老年人用药安全性资料来自苏灵Ⅳ临床研究1891例受试者•其中409例60岁以上病例；•404例为手术患者，5例为非手术患者；平均用药量6U，术中给药1-3次，连续用药1-12天研究中未发现不良反应未见凝血功能、肝肾功能异常改变，下肢静脉血栓等。术中给药1次2次3次例数2861099连续用药1天2天3天4天5天6-12天例数15023891112412重复用药临床试验资料Ⅱ期临床试验：剂量探索、止血疗效Ⅲ期临床试验：疗效确证，安全性Ⅳ期临床试验：大样本验证其疗效和安全性修改前修改后：增加2412例Ⅳ期临床试验内容，验证了其止血疗效显著，且未见任何与苏灵相关不良事件，血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、心电图没有明显影响。增加Ⅳ期临床主要内容给药方法，术前15-20min预防给药，手术超过6小时术中追加、术后连续应用减少切口引流量，静脉+局部给药；用药频次：按需求，1-3次/天，90%以上连续应用1-4天，最长达12天；1863例手术患者，1855例（99.57%）未发生术后皮下血肿，1853例（99.46%）未因出血接受二次手术。妇产科用药安全性资料随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法•共入组269例宫颈锥切和阴道分娩患者•试验组134例（宫颈锥切68例；阴道分娩66例）；•安慰剂组135例（宫颈锥切69例；阴道分娩66例）；苏灵止血疗效显著优于对照组研究中未发现不良反应试验组与安慰剂组的各项安全性指标治疗前后均未发生异常变化。中位出血时间中位出血量产后2h出血量苏灵组41.2秒14g41g对照组120.0秒27g86g两组比较P＜0.01神经外科用药安全性资料随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法•颅内占位性病变切除术患者126例；•试验组84例，安慰剂组42例；术前、术中、术后用药全部患者术前和术后各给药2单位，其中14例（试验组10例，安慰剂组4例）手术时间超过6小时的患者在手术开始后第3.5小时追加给药1单位。研究中未发现不良反应实验室指标结果显示本品对各项安全性指标无明显影响。重复用药骨科用药安全性资料随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法•后路椎管减压植骨融合内固定术和后路椎管狭窄开窗减压术患者126例；•试验组84例，安慰剂组42例；术前、术中、术后用药全部患者术前和术后各给药2单位，其中10例（试验组5例，安慰剂组5例）手术时间超过6小时的患者在手术开始后第3.5小时追加给药1单位。骨科术后应用安全性高研究中未发现不良反应，实验室指标结果显示本品对各项安全性指标无明显影响。重复用药苏灵说明书修改小结1•适应症清晰明确2•术中、术后给药，静脉+局部给药3•重复用药、连续用药安全、有效性资料4•特殊人群用药安全性：老年人、妇产科、骨科等5•大样本循证医学证据临床路径相关国家政策临床路径与合理用药各医院要在相关病种临床路径基础上，依据《临床诊疗指南》、《临床技术操作规范》、《国家基本药物目录》和《中国国家处方集》等规范性文件，进一步细化各病种临床路径表单，优化诊疗流程，明确治疗药物，限定耗材种类，确定入、出院标准。要定期对《指导意见》要求的效率指标、医疗质量与安全指标、合理用药指标、卫生经济指标等相关指标进行分析、考核，综合评价临床路径工作质量，建立完善奖惩机制，科学引导医务人员积极开展临床路径管理工作。临床路径释义-肿瘤分册1、胃癌根治术（P105）；2、胃癌联合脏器切除术（P123）；3、肝门胆管癌手术（P327）；4、膀胱肿瘤手术（P144）；（1）苏灵在胃癌根治术中临床路径释义（2）苏灵在胃癌联合脏器切除术中临床路径释义（3）苏灵在肝门胆管癌中临床路径释义（4）苏灵在膀胱肿瘤中临床路径释义临床路径释义-神外分册1、垂体腺瘤（P38）2、创伤性急性硬脑膜下血肿（P118）（1）苏灵在锤体腺瘤手术中临床路径释义（2）苏灵在创伤性急性硬脑膜下血肿术中临床路径释义临床路径释义-普通外科分册1、胃癌联合脏器切除手术（上P23）；2、胃癌根治手术（上P42）；3、小肠间质瘤（上P137）4、克罗恩病（上P167）；5、肠外瘘（上P183）；6、肛裂（上P320）；7、肛周脓肿（上P333）；8、血栓性外痔（上P346）；9、肝门胆管癌（中P24）；10、细菌性肝脓肿（中P40）；11、胆囊结石合并急性胆囊炎（中P78）12、慢性胆囊炎（中P96）；13、脾破裂（中P154）。注：其中1、2、9亦收录在《临床路径释义肿瘤分册中》，不再赘述。（3）苏灵在小肠间质瘤手术中临床路径释义（4）苏灵在克罗恩病手术中临床路径释义（5）苏灵在肠外瘘术中临床路径释义（6）苏灵在肛裂手术中临床路径释义（7）苏灵在肛周脓肿手术中临床路径释义（8）苏灵在血栓性外痔手术中临床路径释义（10）苏灵